Rak prostaty może być chorobą przewlekłą dzięki nowoczesnym terapiom

​​​​​​​Rak gruczołu krokowego staje się jednym z wiodących nowotworów diagnozowanych w populacji męskiej. O czynnikach ryzyka zachorowania na raka prostaty, mutacjach genetycznych zwiększających to ryzyko, a także o nowoczesnych metodach diagnostycznych i skutecznych lekach na tę chorobę mówi dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny, wieloletni pracownik Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Państwowego Instytutu Badawczego.

Rak prostaty to drugi co do częstości występowania nowotwór złośliwy i piąta najczęstsza przyczyna zgonów z powodu raka wśród mężczyzn. Jakie są czynniki ryzyka dotyczące wystąpienia tego typu raka?

Rak gruczołu krokowego staje się jednym z wiodących nowotworów diagnozowanych w populacji męskiej. Dzieje się tak z powodu kilku czynników. Jednym z nich, poza oczywistym, czyli płcią męską, jest wiek. Wynika to z faktu, że im dłuższa jest ekspozycja komórek prostaty na męskie hormony płciowe – tzw. androgeny, tym wyższe staje się prawdopodobieństwo powstania raka w obrębie gruczołu krokowego. W rezultacie starsi mężczyźni, u których krążące we krwi androgeny działają dłużej na komórki prostaty, częściej zapadają na tę chorobę. A ponieważ społeczeństwa się starzeją i średnia długość życia rośnie, to zachorowań na raka prostaty diagnozujemy coraz więcej. Wraz z postępem w dziedzinie leczenia tej choroby – a jesteśmy coraz skuteczniejsi w walce z rakiem gruczołu krokowego – chorzy żyją dłużej i efekt kumulacji dopełnia obrazu – guzy te plasują się na drugim miejscu jeśli chodzi o choroby onkologiczne u mężczyzn. Podejrzewam jednak, że już niedługo znajdą się na pierwszym miejscu tej listy. 

Wyższa częstość odnotowywanych zachorowań wiąże się także z tym, że mamy coraz doskonalsze techniki diagnostyczne i wyższą świadomość zdrowotną Polaków. Mam tu na myśli samych mężczyzn, ale także ich rodziny. To często właśnie członkowie rodzin pacjentów – zwykle partnerki życiowe - obserwując u nich niepokojące objawy lub słysząc skargi na pewne dolegliwości, namawiają ich do wizyty u lekarza.

Kolejnym czynnikiem ryzyka jest obciążony wywiad rodzinny, czyli przypadki zachorowań na raka gruczołu krokowego u bliskich krewnych. Ryzyko zachorowania na raka prostaty u mężczyzny, u którego w rodzinie rozpoznano już jeden, dwa czy trzy przypadki tej choroby, jest kilkukrotnie wyższe niż u tych, u których w rodzinie takich przypadków nie było.

Predyspozycja do zachorowania na raka prostaty może być dziedziczona, wraz z przekazywaniem mutacji genetycznych, czyli uszkodzeń w obrębie pewnych genów. Na ten temat współcześnie wiemy więcej i częściej wiedzę tę wykorzystujemy.

To wszystko wpływa na to, że liczba zachorowań na raka prostaty się zwiększa. Zwiększają ryzyko zachorowania także takie czynniki jak nadmierna masa ciała, otyłość i mała aktywność fizyczna. 

Wiele chorób nowotworowych to obecnie choroby przewlekłe, które odpowiednio kontrolowane pozwalają na przeżycie wielu lat. Czy dotyczy to także raka prostaty?

Tak, i to widać także po statystykach zachorowalności i umieralności z powodu raka prostaty. Ten nowotwór zajmuje jedno z czołowych miejsc w rankingu częstości zachorowań na raka u mężczyzn, ale stanowi dopiero piątą czy szóstą przyczynę przedwczesnych zgonów. Jest to także nowotwór, który zwykle rozwija się wolniej niż inne raki. Współcześnie dysponujemy skutecznymi metodami zwalczania tego nowotworu, a przynajmniej kontrolowania choroby - nawet jeżeli nie możemy jej wyleczyć trwale. Dlatego jest to choroba, która często ma przebieg przewlekły. 

Trzeba tutaj jednak zrobić pewną dygresję. Mówiąc bowiem o raku prostaty, tak naprawdę mówimy o pewnym zbiorze zróżnicowanych procesów nowotworowych. Na jednym biegunie obserwujemy raki rozwijające się powoli i późno dające przerzuty, które są zwykle diagnozowane u mężczyzn starszych. Na przeciwległym krańcu szerokiego spektrum spotykamy przypadki zachorowań na raka prostaty u osób względnie młodych - około 40., 50. czy 60. roku życia. Wtedy często mamy do czynienia z guzami agresywnymi, które szybko się rozwijają, wcześnie dają przerzuty będąc rozpoznawane już na etapie rozsiewu. Są to jednocześnie przypadki – zwłaszcza, jeśli dotyczą młodszych mężczyzn - które powinny budzić podejrzenie, iż mamy do czynienia z rodzajem raka prostaty dziedziczonego na podłożu mutacji – czyli uszkodzeń - określonych genów.

Jakimi  nowoczesnymi metodami dysponujemy w celu leczenia raka prostaty?

Postęp, jaki się dokonuje w tym obszarze, jest ogromny i odbywa się wieloetapowo oraz na wielu płaszczyznach. Dotyczy on nie tylko leczenia, ale także diagnostyki, która dysponuje coraz doskonalszymi metodami czy narzędziami. 

Kilka dekad temu wprowadzono badania oznaczenia stężenia PSA (markera charakterystycznego dla chorób prostaty) w surowicy krwi. Jego wysokie stężenie powinno być powodem do wszczęcia dalszej diagnostyki pozwalającej stwierdzić, czy choroba prostaty, z którą przyjdzie się nam zmierzyć, to rak prostaty. 

Metodą weryfikacji tego, czy mamy do czynienia z rakiem gruczołu krokowego jest biopsja stercza - wykonywana nie tylko pod kontrolą USG, ale także z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego – po nałożeniu obrazów z obu badań w trakcie tzw. biopsji fuzyjnej – co pozwala dokładniej wskazać podejrzane miejsca i zwiększa precyzję zabiegu. Metody oceny stopnia zaawansowania choroby to multiparametryczny rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa czy izotopowe badanie, jakim jest scyntygrafia kośćca. Współcześnie w celu oceny zaawansowania choroby nowotworowej coraz częściej wykonuje się tzw. badanie PET-CT. Jest to bardzo wysublimowana metoda diagnostyczna będąca połączeniem badania izotopowego – z wykorzystaniem specyficznych „znaczników” - i tomografii komputerowej. Coraz doskonalsze znaczniki izotopowe, stosowane w tej metodzie, zwiększają czułość i specyficzność badania. Czułość dotyczy obrazowania nawet niewielkich zmian, a specyficzność polega na możliwości stwierdzenia – bazując na wyglądzie zmiany, czy ma ona rzeczywiście charakter nowotworowy - a nie inny, wynikający na przykład z toczącego się w sterczu stanu zapalnego czy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. 

Dużo doskonalsze są także obecnie możliwości leczenia. Dotyczy to między innymi metod operacyjnych. Dysponujemy, bowiem, dużo lepszymi technikami operacyjnymi, takimi jak laparoskopowe czy wspomagane robotycznie. Zwiększają one precyzję operatora, zmniejszając uszkodzenia tkanek i ryzyko powikłań i skracając czas pobytu chorego w szpitalu. 

Jeżeli chory zostanie skierowany na radioterapię, to dysponujemy doskonalszymi technikami bardzo precyzyjnego napromieniowania prostaty z guzem i jednocześnie możliwością zastosowania dużo wyższych dawek promieniowania niż kiedyś to miało miejsce. Wszystko razem sprawia, że radioterapia jest bezpieczniejsza i bardziej efektywna.

Leczenie farmakologiczne to nie tylko prosta hormonoterapia, tzw. ADT (czyli kastracja farmakologiczna), nie tylko chemioterapia, ale również nowoczesne leki hormonalne. Te, działając w sposób bardzo specyficzny, są skuteczne i dobrze tolerowane. Pomimo tego, iż zwykle nie dają szansy na wyleczenie, to umożliwiają osiągnięcie długotrwałej kontroli nad chorobą nowotworową - hamują jej postęp i umożliwiają prowadzenie takiej terapii bezpiecznie - bez progresji choroby nowotworowej, nawet latami.

Jakie znaczenie ma mutacja genu BRCA dla ryzyka wystąpienia raka prostaty?

W przypadku raka prostaty najistotniejsze znaczenie ma mutacja BRCA2. Kolejne, co do znaczenia to mutacje BRCA1 i ATM. Wszystkie wiążą się z wyższym ryzykiem zachorowania na raka gruczołu krokowego.

Uszkodzenia tych genów wykryte zostały podczas badań dotyczących przypadków zachorowań na raka piersi i na raka jajnika u kobiet. Dziś wiemy, że uszkodzenia tych genów są również odpowiedzialne za wyższe ryzyko zachorowania na raka prostaty u mężczyzn.

Lista genów, uszkodzenia których wiążą się z predyspozycją do zachorowania na raka prostaty jest dużo dłuższa i wraz z postępem wiedzy rozszerza się. Generalnie są to geny, które kodują białka odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń codziennie pojawiających się w DNA. Uszkodzenia w obrębie tych genów powodują, z kolei, że w miarę upływu czasu pojawia się i kumuluje coraz więcej różnorodnych mutacji i uszkodzeń genowych a rozwijający się na ich podłożu proces nowotworowy staje się coraz bardziej agresywny i oporny na leczenie. 

Można wymienić mutacje w obrębie trzech genów - BRCA2, BRCA1 i ATM, które najsilniej wiążą się z rozwojem i postępem raka prostaty. 

Co oznacza dla pacjenta wykrycie takiej mutacji?  Jak wpływa to na leczenie raka prostaty? 

Te mutacje genetyczne mają różnorakie znaczenie. W najwęższym ujęciu, u chorych z rakiem prostaty już na etapie oporności na kastrację, możemy mówić o tzw. roli predykcyjnej mutacji – tj. przepowiadającej wyższą skuteczność leczenia określoną grupą leków. W tej sytuacji mowa o tzw. inhibitorach PARP. Są to leki, które podawane doustnie, skutecznie hamują postęp choroby nowotworowej opornej na kastrację – czyli chorobę wzrastającą pomimo właściwie prowadzonego leczenia hormonalnego z wykorzystaniem leków starszych generacji, których mechanizm działania polega na zahamowaniu syntezy testosteronu, jako czynnika wzrostu dla komórek raka prostaty. Niemniej leczenie to także ma charakter paliatywny – nie daje szans na wyleczenie, ale wydłuża czas wolny od progresji choroby nowotworowej i wpływa na wydłużenie czasu przeżycia. 

W szerszym aspekcie mutacje genowe powinny być również poszukiwane u chorych, u których do rozpoznania raka gruczołu krokowego dochodzi w młodszym wieku, już na etapie rozsiewu. Budzi to, bowiem, podejrzenie, że mamy do czynienia z bardziej agresywną chorobą rozwijającą się na podłożu poważnych uszkodzeń, powodujących głębokie zaburzenia działania systemów kontrolnych na poziomie komórkowym. Tak więc, być może, diagnostyka w kierunku mutacji związanych z rakiem prostaty powinna być rozważana dużo wcześniej - nie na etapie oporności na kastrację, ale zaraz po stwierdzeniu nowotworu - gdy jest on jeszcze wrażliwy na kastrację. Wiemy, bowiem, że te mutacje wiążą się właśnie z bardziej agresywnym procesem, który jest rozpoznawany stosunkowo późno – guzy te szybko rosną i dają mało czasu na diagnostykę.  W momencie postawienia rozpoznania są one większe, często dają już przerzuty do węzłów chłonnych czy przerzuty odległe. Nawet jeśli w chwili rozpoznania tych przerzutów nie ma, to u chorych tych istnieje wyższe ryzyko pojawienia się rozsiewu w ciągu kilku kolejnych lat.

Wiemy też, że guzy z mutacjami BRCA2, BRCA1 i ATM są bardziej odporne na klasyczne formy leczenia, czyli na hormonoterapię a nawet chemioterapię. Jest to więc dużo szerszy problem, który trzeba brać pod uwagę. 

Trzeci aspekt diagnostyki w kierunku obecności tych mutacji to jest tak zwane poradnictwo genetyczne, bowiem, nawet u mężczyzn, u których raka prostaty jeszcze nie rozpoznano, można rozważać diagnostykę w kierunku tak zwanych germinalnych (czyli dziedziczonych) mutacji BRCA2, BRCA1, jeżeli w ich rodzinach rozpoznawano liczne zachorowania na raka prostaty u bliskich krewnych albo liczne zachorowania na raka piersi czy raka jajnika u krewnych płci żeńskiej, czy, wreszcie, raka trzustki. Ten ostatni jest także rakiem „BRCA-zależnym”, którego rozwój wiąże się z obecnością mutacji w obrębie tego genu.

Kto powinien być poddawany badaniom w kierunku mutacji BRCA2 i  BRCA1?

Mężczyźni, u których w rodzinie występują liczne zachorowania na raka prostaty, piersi, jajnika i trzustki u krewnych pierwszego stopnia lub kilka zachorowań u krewnych drugiego stopnia. Jeśli w rodzinie mamy kilka przypadków nowotworów BRCA-zależnych to diagnostyka w poradni genetycznej powinna być poważnie rozważana. 

Czy leczenie w przypadku tego typu raka związanego z mutacjami jest inne niż w przypadku pozostałych typów raka?

Tak jak wcześniej wspomniałem klasyczne formy hormonoterapii są wtedy mniej skuteczne, podobnie chemioterapia. Najbardziej efektywne są wspomniane inhibitory PARP, takie jak na przykład olaparyb. Lek ten jest zarejestrowany w naszym kraju i został dopuszczony do leczenia chorych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których hormonoterapia nowej generacji zawiodła, a u których zidentyfikowano mutacje w obrębie genów BRCA2 i/lub BRAC1. Mężczyźni ci powinni być kwalifikowani do leczenia olaparybem. Niestety to leczenie jest jeszcze w Polsce nierefundowane przez NFZ.

Jaka jest jego skuteczność?

To leczenie wydłuża czas wolny od progresji choroby nowotworowej. Dzięki tej terapii uzyskujemy możliwość kontroli nad chorobą nowotworową przez dodatkowe miesiące. Choroba nie postępuje tak szybko, jakby to miało miejsce w przypadku zastosowania innego leczenia. Ostatecznie leczenie to również wpływa na wydłużenie czasu przeżycia chorych.

Wspomniał pan, że w związku ze starzeniem się społeczeństwa, wykrywamy coraz więcej przypadków raka prostaty. Czy dotyczy to także tych typów raka, związanych z mutacjami genetycznymi?

Myślę, że tak, mimo że nie do końca wiemy, dlaczego te mutacje powstają. Znamy jedynie pewne czynniki środowiskowe, takie jak zanieczyszczenie powietrza, narażenia zawodowe czy zwiększona ekspozycja na promieniowanie jonizujące, które mogą mieć wpływ na pojawienie się tych mutacji u któregoś z członków rodziny, a w przypadku około połowy z nich - przekazywanie ich dalej. Wtedy jest to predyspozycja do zachorowania już na bazie odziedziczonej mutacji, która może spowodować, że zachorowania pojawiają się statystycznie częściej na przestrzeni lat, dekad czy wieków. Przypadki tego typu raka są też częściej wykrywane ze względu na lepsze metody diagnostyczne.

Poza tym występuje tutaj efekt skali. Skoro u 10 do kilkunastu procent mężczyzn z rakiem prostaty wykrywa się mutacje w obrębie genów naprawy DNA, to w miarę wzrostu ogólnej liczby zachorowań, rośnie także liczba zachorowań na typ raka powiązany z takimi mutacjami.

Chorych na raka prostaty będzie coraz więcej, dlatego coraz bardziej potrzebna będzie nowoczesna diagnostyka i nowoczesne leczenie tej choroby -  w tym leczenie ukierunkowane na identyfikowane i specyficzne dla danego chorego kombinacje mutacji.

Takie leki jak inhibitory PARP, czyli olaparib, rucaparib, talazoparib wykorzystywane są nie tylko jako monoterapia. W ramach toczących się współcześnie badań klinicznych stosowane są jako terapia skojarzona – podawane razem z innymi lekami. Potencjalnie leczenie może być wówczas jeszcze bardziej efektywne – na co wskazują wstępne doniesienia pojawiające się w literaturze. Zapewne refundowanie tych nowych opcji terapeutycznych stanie się w niedługiej przyszłości gorącą potrzebą. 

Warto dodać, że na świecie leki te są już stosowane z powodzeniem, podczas gdy u nas ciągle są niedostępne. Myślę, że nie powinniśmy zwlekać z decyzjami, które umożliwiłyby chorym korzystanie z nich także w naszym kraju.

Artykuł partnerski