SMA: wyższe dawki nusinersenu szansą na dalszą poprawę. Rozmowa z prof. Magdaleną Chrościńską-Krawczyk

Wprowadzenie programu lekowego z nusinersenem w 2019 roku i rozszerzenie badań przesiewowych noworodków o SMA w 2022 roku całkowicie zmieniły rokowanie pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni w Polsce. Dziś standardem jest wczesne rozpoznanie i szybkie włączenie leczenia, a celem stabilizacja choroby. Europejska rejestracja schematu wyższych dawek nusinersenu otwiera nowy etap. Wraca pytanie, czy u większości pacjentów można przesunąć cel terapii z samego utrzymania funkcji w kierunku mierzalnej poprawy. O tym, co w praktyce oznacza poprawa o jeden punkt w skali funkcjonalnej, jak interpretować wyniki badania DEVOTE oraz jakie są największe wyzwania wdrożeniowe PolitykaZdrowotna.com rozmawia z dr hab. n. med. Magdaleną Chrościńską-Krawczyk, prof. UML, pediatrą i neurologiem dziecięcym, kierownikiem Kliniki Neurologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Lublinie.

PolitykaZdrowotna.com: Chciałabym zacząć naszą rozmowę od pytania czym jest rdzeniowy zanik mięśni czyli SMA?

Prof. Magdalena Chrościńska-Krawczyk: Rdzeniowy zanik mięśni jest ciężką, postępującą chorobą neurodegeneracyjną, w której dochodzi do obumierania neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym. Skutkiem jest narastające osłabienie mięśni szkieletowych, a w naturalnym przebiegu choroby ich częściowy lub całkowity zanik. Nieleczone SMA, zwłaszcza typ I choroby, może prowadzić do bardzo wczesnej ciężkiej niepełnosprawności, szybko postępującej niewydolności oddechowej i zgonu przed 2. rokiem życia. Choroba jest uwarunkowana genetycznie, związana z mutacją w genie SMN1. Gen ten koduje białko SMN, które jest niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania mięśni. Znaczenie ma także liczba kopii genu SMN2, który może częściowo kompensować niedobór białka SMN i wpływać na przebieg choroby.

PZ: Jaki jest obecnie standard leczenia pacjentów z SMA w Polsce i co było największym przełomem terapeutycznym ostatnich lat w tym obszarze?

MC-K: Przede wszystkim przełomem było wprowadzenie na polski rynek w 2019 roku leku nusinersen i objęcie nim wszystkich pacjentów w ramach programu lekowego B.102. To był pierwszy zarejestrowany preparat dedykowany chorym na rdzeniowy zanik mięśni i faktycznie zmienił historię tej choroby. Przed erą leczenia naturalny przebieg SMA, zwłaszcza w typie I, prowadził najczęściej do zgonu w pierwszych latach życia, a w typach II i III do głębokiej niepełnosprawności. Wprowadzenie nusinersenu, a następnie dwóch kolejnych terapii, całkowicie zmieniło rokowanie chorych.

Drugim, również ważnym krokiem było rozszerzenie od marca 2022 roku badań przesiewowych noworodków o SMA. Od tego momentu każde nowonarodzone dziecko w Polsce jest badane w kierunku rdzeniowego zaniku mięśni, co pozwala nam rozpoznawać chorobę w fazie przedobjawowej lub skąpoobjawowej i rozpoczynać leczenie na bardzo wczesnym etapie. To przekłada się na zdecydowanie lepsze wyniki funkcjonalne. Dziś możemy powiedzieć, że mamy trzy terapie dostępne w programie lekowym, przesiew noworodkowy i możliwość leczenia pacjentów w każdym wieku. Dzięki temu jesteśmy w ścisłej światowej czołówce, jeśli chodzi o organizację opieki nad pacjentami z SMA.

PZ: Wspomniała Pani Profesor, że przełomem w leczeniu SMA była rejestracja nusinersenu jako pierwszej terapii dla tej populacji pacjentów. Jak ona wpłynęła na standard leczenia i cele terapeutyczne?

MCh-K: Fundamentem jest wczesne rozpoznanie choroby i jak najszybsze włączenie leczenia modyfikującego jej przebieg. W przypadku nusinersenu mechanizm działania polega na uruchomieniu genu SMN2, który produkuje białko SMN, niezbędne do prawidłowego funkcjonowania motoneuronów. Gen SMN2 fizjologicznie dostarcza tylko około 10 proc. potrzebnego białka, co jest niewystarczające do utrzymania funkcji mięśni. Nusinersen zwiększa produkcję białka SMN, a im więcej kopii genu SMN2 ma pacjent, tym zwykle lepsze rokowanie.

Celem terapii nie jest już tylko zatrzymanie choroby. Poza stabilizacją oczekujemy także mierzalnej poprawy funkcji i jakości życia, oczywiście w zależności od typu SMA i stanu wyjściowego. U dziecka z typem I może to oznaczać poprawę funkcji oddechowych i pewien zakres funkcji ruchowych, u nastolatka z typem II lub III utrzymanie chodzenia, możliwość samodzielnego poruszania się na wózku elektrycznym czy wykonywania czynności dnia codziennego. Mamy pacjentkę, która dzięki włączeniu leczenia już jako osoba dorosła mogła zajść w ciążę, donosić ją i urodzić zdrowe dziecko. To bardzo wymierny przykład tego, jak ta terapia zmienia perspektywę życiową.

PZ: Jakimi narzędziami ocenia się skuteczność leczenia SMA w praktyce klinicznej?

MCh-K: W Polsce, podobnie jak w ośrodkach referencyjnych na świecie, opieramy się na standaryzowanych skalach funkcjonalnych. U najmłodszych dzieci z ciężkimi postaciami SMA, do około 2. roku życia, stosujemy skalę CHOP-INTEND, która ocenia 16 różnych czynności odzwierciedlających stopień zaawansowania choroby.

U pacjentów z łagodniejszymi postaciami, zwłaszcza z typem II i III, korzystamy przede wszystkim ze skali Hammersmith. Systematyczna ocena w tych skalach pozwala monitorować wpływ leczenia na funkcjonowanie. Widzimy, czy pacjent zyskuje nowe umiejętności, utrzymuje dotychczasowe, czy też dochodzi do pogorszenia.

Każdy dodatkowy punkt w skali przekłada się na bardzo konkretne rzeczywiste korzyści. U jednego pacjenta będzie to możliwość samodzielnego podniesienia kubka czy obsługi joysticka wózka elektrycznego, u innego mniejsza liczba godzin wymaganej wentylacji nieinwazyjnej w ciągu doby. Dla rodzin takie małe zmiany mają ogromne znaczenie, bo poprawa funkcji, nawet częściowa, realnie odciąża opiekunów i daje im chwilę wytchnienia.

PZ: W styczniu tego roku Komisja Europejska zatwierdziła schemat stosowania wyższych dawek nusinersenu (50 mg i 28 mg) w leczeniu pacjentów z SMA. Co ta decyzja oznacza z punktu widzenia klinicysty?

MCh-K: Dopuszczenie schematu wyższych dawek otwiera możliwości dla wielu grup pacjentów, zarówno dotychczas leczonych nusinersenem, jak również u chorych wcześniej leczonych innymi terapiami, jeśli efekt jest niezadowalający.

W praktyce oznacza to w przypadku pacjentów leczonych dawką standardową 12 mg jednorazowe podanie dawki nasycającej 50 mg, a następnie kontynuację leczenia w cyklu co cztery miesiące z zastosowaniem dawki 28 mg. Czyli dawki ponad dwa razy wyższej od standardowej. W przypadku nowych pacjentów lub pacjentów przechodzących z innych leków potrzebne są dwie dawki nasycające w odstępie dwóch tygodni, a następnie dawki podtrzymujące co cztery miesiące.

Dane z badania DEVOTE pokazały, że u pacjentów objawowych, w cięższym stanie, po zastosowaniu schematu wyższych dawek obserwowano szybki i istotny spadek stężenia neurofilamentów, w stosunku do dawki 12 mg co interpretujemy jako jeszcze większe spowolnienie neurodegeneracji. Równolegle widoczna była poprawa w skalach funkcjonalnych zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i tych leczonych nusinersenem w standardowej dawce. U wcześniej nieleczonych niemowląt z objawami SMA odnotowano statystycznie istotną poprawę funkcji motorycznych mierzoną w skali CHOP-INTEND o średnio +15 pkt. W części „C” badania obejmującej heterogenną grupę pacjentów, wcześniej leczonych dawką 12 mg, średnia poprawa wynosiła 1,8 pkt od wartości wyjściowej. Ponad połowa chorych w tej grupie uzyskała dalszą poprawę w skali HFMSE pomimo wcześniejszego leczenia. Wśród nich są pacjenci, którzy uzyskali poprawy nawet o 10-12 punktów. 

PZ: Czy wyższa dawka nusinersenu zmienia coś w zakresie bezpieczeństwa terapii i nadzoru nad pacjentem?

MCh-K: Kluczowe jest, że w badaniu nie obserwowano nowych sygnałów bezpieczeństwa w porównaniu ze standardową dawką. Profil bezpieczeństwa pozostaje taki sam. Wyższa dawka nie wymaga dodatkowego, specjalnego nadzoru. Pacjenci nadal przyjeżdżają do ośrodków co cztery miesiące na podanie leku, ocenę neurologiczną i ocenę w skalach funkcjonalnych. 

Z perspektywy organizacyjnej dla szpitali i klinik kluczowe będzie szybkie udostępnienie leku po uzyskaniu refundacji dzięki sprawnie przeprowadzonym procedurom przetargowym aby zapewnić pacjentom dostęp do leku w nowym schemacie. 

PZ: Jak szybko, z punktu widzenia ośrodków, możliwe jest wdrożenie nowych schematów leczenia?

MC-K: My, jako klinicyści, chcielibyśmy, aby to zadziało się jak najszybciej. W perspektywie kilku najbliższych miesięcy od podjęcia decyzji refundacyjnej. Mamy przygotowaną infrastrukturę i doświadczenie, więc kluczowe są teraz decyzje administracyjne.

Dr hab. n. med., prof. UML Magdalena Chrościńska-Krawczyk jest pediatrą i neurologiem dziecięcym, kieruje Kliniką Neurologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Lublinie. Absolwentka Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, doktorat i habilitację obroniła w obszarze farmakoterapii padaczki. Jest konsultantem wojewódzkim w dziedzinie neurologii dziecięcej oraz przewodniczy lubelskiemu oddziałowi Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych (od 2019 r.). Pełni funkcję koordynatora EACD w Polsce i działa w krajowych oraz międzynarodowych towarzystwach naukowych, m.in. EPNS i World Muscle Society. Jej zainteresowania obejmują choroby rzadkie w neurologii, choroby nerwowo-mięśniowe, mózgowe porażenie dziecięce oraz interdyscyplinarne podejście do niepełnosprawności dziecięcej. Jest autorką licznych publikacji naukowych i rozdziałów w podręcznikach akademickich.