prof. Biliński: Badania nad mikrobiomem mogą uratować nas przed antybiotykoopornością

O bakteriach jelitowych, których szczepy m.in. tworzą tzw. mikrobiom, mówi się dużo. Modne stało się też nie do końca jeszcze zweryfikowane pod względem przydatności badanie składu bakteryjnego naszych jelit. Bakteriom w naszym brzuchu przypisuje się działanie na psychikę, wybory żywieniowe i skład masy ciała. O tym, co robi mikrobiom i co potrafią z niego wycisnąć naukowcy politykazdrowotna.com rozmawia z prof. Jarosławem Bilińskim.

Mikrobiom to ogromna liczba bakterii, wirusów i grzybów, które żyją w  i na naszym ciele, głównie w jelitach i komunikują się z naszym układem odpornościowym. W jelitach znajduje się aż 70% wszystkich limfocytów – kluczowych komórek odpornościowych, które mamy w organizmie – układ chłonny jelitowy to największy organ odpornościowy naszego ciała. Odpowiednia równowaga w mikrobiomie wpływa na  poziom stanu zapalnego w organizmie. Gdy mikrobiom jest zaburzony, organizm może znajdować się w stanie przewlekłego zapalenia, co, według najnowszej wiedzy naukowej, wiąże się z wieloma chorobami cywilizacyjnymi, takimi jak nadciśnienie, otyłość, czy choroby autoimmunologiczne. Jesteśmy przyzwyczajeni do współdziałania z bakteriami, bo robiliśmy to przez setki tysięcy lat. Ewolucja człowieka odbywała się w środowisku pełnym kontaktu z mikroorganizmami. Jednak w ciągu ostatnich 200 lat radykalnie zmieniliśmy nasze warunki życia – poprawiła się higiena, pojawiły się antybiotyki i zmieniliśmy sposób odżywiania, oraz kontaktujemy się ze znacząco mniejszą liczbą ludzi, szczególnie w ognisku domowym, bo rodziny nie są już wielodzietne. Dodatkowo pojawiła się cała masa, ponad 300 tysięcy, nowych cząsteczek, które nie występowały w przyrodzie. Nasz układ odpornościowy nie jest przystosowany do obecnych warunków, co prowadzi do wzrostu liczby chorób zapalnych i cywilizacyjnych, a także alergii i nowotworów. O tym, co mają do zaoferowania bakterie z jelita rozmawiamy z dr hab. n. med. Jarosławem Bilińskim z Human Biome Institute.

Jak zaczęła się pańska przygoda z mikrobiomem?

Prof. Jarosław Biliński: Jestem lekarzem, ukończyłem specjalizację z hematologii w Klinice Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. Z mikrobiomem przygoda rozpoczęła się w latach 2013–2014, kiedy zająłem się badaniem wpływu środowiska i genetyki na powstawanie nowotworów, szczególnie białaczek, chłoniaków oraz zagadnień związanych z przeszczepami szpiku. Duży nacisk kładłem na immunologię. W tym samym czasie, w naszej klinice pojawił się poważny problem z bakteriami opornymi na antybiotyki, które wywoływały infekcje u pacjentów po chemioterapii. Sytuacja była na tyle trudna, że istniało ryzyko czasowego zamknięcia kliniki w celu dezynfekcji. Wtedy zainteresowaliśmy się mikrobiomem jelitowym. Punktem wyjścia było opublikowane w 2013 roku pierwsze randomizowane badanie kliniczne dotyczące przeszczepu mikrobioty jelitowej w zakażeniach wywołanych przez Clostridioides difficile. Wyniki wykazały, że skuteczność tej metody znacząco przewyższała leczenie antybiotykami – jednorazowe podanie mikrobioty osiągało skuteczność ponad 80%, a po dwóch podaniach sięgało 90%. W 2019 roku skomercjalizowałem swoje badania naukowe i wraz z profesorem Basakiem założyłem spółkę badawczo-rozwojową Human Biome, której celem jest kontynuacja naszych badań w kierunku stworzenia leków. Chcemy dostarczyć światu skuteczne terapie w najważniejszych wskazaniach, które badamy od ponad dekady.

Czyli bakterie zwalczaj bakterią?

Z profesorem Basakiem zaczęliśmy badać możliwość zastosowania tej metody do dekolonizacji bakterii opornych na antybiotyki z przewodu pokarmowego. Wiadomo, że jelita są głównym rezerwuarem takich bakterii. Wszyscy ludzie posiadają bakterie oporne na antybiotyki, choć u niektórych – szczególnie u osób często leczonych antybiotykami – rozwija się klinicznie istotna oporność, czyli ludzie mają w jelitach bakterie oporne np. na wszystkie antybiotyki doustne lub w ogóle nie ma antybiotyków na ich bakterie. Problem ten nasila się w krajach o intensywnym stosowaniu antybiotyków i/lub jednocześnie bardzo niskim standardem sanitarnym, co prowadzi do coraz powszechniejszej oporności na dostępne leki. My w naszych badaniach udowodniliśmy, że przeszczepiając „SuperMikrobiom” od SuperDawców, którzy są selekcjonowani w bardzo rygorystyczny sposób, można usunąć te złe bakterie u 60 do nawet 79% pacjentów.

Po latach postępu w medycynie znów stajemy się bezbronni wobec bakterii?

Potrzeba na takie terapie, profilaktyczne, jest ogromna, bo dziś jesteśmy niemal w tym samym miejscu, co sto lat temu, gdy Fleming wynalazł penicylinę – mamy antybiotyki, ale one przestają działać, ponieważ bakterie uodporniły się na większość z nich. Jednocześnie produkcja nowych antybiotyków była i jest nieopłacalna dla firm farmaceutycznych.

Jak wygląda leczenie, przywracanie zdrowego mikrobiomu?

Standardem leczenia związanego z mikrobiomem, poza dietą, probiotykami i suplementami, jest przeszczep mikrobioty. Proces ten wymaga odpowiedniego przygotowania pacjenta – przede wszystkim oczyszczenia jelit. Nawet stosując kombinacje silnych antybiotyków, nie da się całkowicie wyeliminować bakterii z jelit, ale znaczne zmniejszenie ich liczby ułatwia wszczepienie nowego mikrobiomu. Opracowałem protokoły stosowane zarówno w badaniach naukowych, jak i w praktyce klinicznej. Najpierw stosuje się antybiotyki działające lokalnie w jelitach, następnie oczyszcza się jelita preparatami wywołującymi biegunkę, a dopiero potem podaje mikrobiotę leczniczą.

Jak podaje się mikrobiotę, czyli mówiąc wprost bakterie, które mają skolonizować jelita?

Obecnie najczęściej stosujemy kapsułki z mikrobiotą jelitową. Są one wyposażone w podwójne osłonki – kwasoodporne i enteryczne, które zapewniają uwalnianie zawartości na granicy jelita cienkiego i grubego, czyli dokładnie tam gdzie chcemy. Alternatywnie mikrobiotę można podawać za pomocą kolonoskopii, gastroskopii czy wlewek. Opracowane przez nas kapsułki mają podobną skuteczność jak kolonoskopia, a są mniej inwazyjne i wygodniejsze dla pacjentów. W leczeniu zakażeń Clostridioides difficile osiągnęliśmy skuteczność przekraczającą 90%.

Skąd się bierze mikrobiotę do przeszczepu?

Z kału dawców. W naszym laboratorium przykładamy ogromną wagę do bezpieczeństwa. Każdy dawca mikrobioty przechodzi dokładne badania – wykonujemy 70 testów kału i 70 z krwi, aby wykluczyć potencjalne ryzyko. Dzięki temu na ponad 2000 przeprowadzonych terapii, nie odnotowaliśmy żadnych oficjalnych ciężkich powikłań. Nasze preparaty są standaryzowane pod względem liczby żywych komórek bakteryjnych, co zapewnia ich wysoką jakość i skuteczność.

Czy dokładnie wiecie, co przeszczepiacie?

Nie jesteśmy w stanie w pełni scharakteryzować tych bakterii, ponieważ jest ich tak wiele, że nawet zaawansowane metody genetyczne nie wyłapują tych rzadziej występujących. Aby przeanalizować wszystko, musielibyśmy wydać setki tysięcy złotych na próbki, aby dotrzeć do tych mniej licznych. Nawet wtedy mamy do czynienia z wirusami i różnymi innymi związkami, które są poza naszym zasięgiem pełnej analizy.

Czy te pozostałości, których nie jesteście w stanie przebadać, mogą być groźne dla pacjenta po przeszczepie?

Nie, dlatego właśnie screening dawcy jest kluczowy. Wyobraźmy sobie sytuację: zgłasza się pan Kowalski i mówi, że chce oddać swoje próbki kału. My wówczas prosimy go o wypełnienie obszernego kwestionariusza – zawiera on około 200 pytań. Już na tym etapie aż 80% potencjalnych dawców odpada. Pytamy dawcę o wszystko, co dotyczy jego zdrowia, historii rodzinnej (choroby w pierwszej linii krewnych), partnerów seksualnych, nawyki żywieniowe, przyjmowane leki, suplementy i używki. Skupiamy się na chorobach, alergiach, nowotworach, chorobach autoimmunologicznych, zaburzeniach psychicznych i otyłości. Zadajemy również pytania dotyczące przeszłości medycznej oraz stylu życia.

Co ich najczęściej dyskwalifikuje?

Alergie i przyjmowanie leków. Często zdarza się, że kandydaci nie przyznają się do pewnych rzeczy w ankiecie, ale ujawniają je później podczas wizyty lekarskiej. Na tym etapie robimy też bardziej szczegółowe badania, takie jak poziom przeciwciał IgE. Ostatecznie kwalifikuje się jedynie 0,5% osób. Z kilku tysięcy przescreenowanych ludzi w ciągu pięciu lat wyłoniliśmy zaledwie 200 dawców. Obecnie staramy się ograniczyć niepotrzebne kandydatury, więc na stronie zamieszczamy informacje o podstawowych kryteriach wykluczających. Takim jest np. otyłość, czy zaburzenia zdrowia psychicznego, bo wiemy, że obie te sfery są zależne od stanu mikrobiomu.

Idźmy dalej. Kandydat przeszedł pomyślnie test na dawcę, czas na oddanie materiału i…

Kiedy ktoś przejdzie cały proces, zespół szkoli go w procedurach higienicznych związanych z oddawaniem materiału, czyli kału. Stworzyliśmy też prototyp urządzenia – FecoBag – które w ciągu pięciu minut tworzy warunki beztlenowe w tym urządzeniu do kolekcji kału. Dzięki temu materiał biologiczny jest odpowiednio zabezpieczony i może zostać przetworzony.

Czy nie da się tego mikrobiomu wyhodować w laboratorium zamiast pozyskiwać od ludzi?

Nad tym właśnie pracujemy! Naszym celem jest stworzenie biosyntetycznego mikrobiomu, niezależnego od dawców, który można będzie wyhodować w bioreaktorach. Obecnie kolonie bakterii antybiotykoopornych rozprzestrzeniają się tak szybko, że wkrótce może zabraknąć ludzi spełniających wymogi dawstwa. Dlatego rozwijamy technologię, która pozwoli wytwarzać idealny mikrobiom dostosowany do leczenia różnych chorób.

To znaczy jakich?

Zależnych od mikrobiomu, a jest ich naprawdę dużo – od alergii, autoimmunologii, nowotworów po otyłość. Współcześnie coraz częściej, w miejscu, gdzie używało się pojęcia "choroby idiopatyczne", czyli takie, których przyczyny są nieznane, coraz więcej dowodów naukowych wskazuje, że kluczowym czynnikiem wpływającym na ich rozwój jest mikrobiom. Mikrobiom to zbiór antygenów – cząsteczek pochodzących z bakterii, wirusów, grzybów i innych komórek. Te struktury oddziałują na nasz układ odpornościowy, a warto przypomnieć, że aż 70% limfocytów – naszych najważniejszych komórek odpornościowych – znajduje się w jelitach. To właśnie tam odbywa się nieustanny dialog między mikroorganizmami a układem immunologicznym, który reguluje procesy zapalne w organizmie. 

Co się dzieje po przeszczepie mikrobioty do jelita biorcy?

Przeszczep mikrobioty to proces wprowadzenia mikrobiomu dawcy do organizmu pacjenta, co przypomina „walkę” między mikroorganizmami pacjenta a wprowadzonymi mikroorganizmami dawcy. Aby zwiększyć szansę na powodzenie, przed przeszczepem stosuje się antybiotyki i procedury oczyszczające. Mikroby od dawcy są zazwyczaj silniejsze genetycznie i lepiej przystosowane, co pozwala na skuteczne „zaszczepienie” mikrobiomu w ponad 90% przypadków. Efekty terapeutyczne pojawiają się od kilku dni do dwóch miesięcy w zależności od choroby. W przypadkach takich jak infekcje wywołane Clostridium poprawa następuje błyskawicznie, natomiast w chorobach związanych z immunologią proces trwa dłużej.

Ale wróćmy do mikrobiomu z laboratorium. Jak zamierzacie rozwijać pomysł z syntetycznym mikrobiomem?

Zbudowaliśmy platformę technologiczną, która umożliwia opracowanie biosyntetycznego mikrobiomu. Składa się ona z czterech filarów. Pierwszy z nich to badania „proof of concept”. Na mikrobiomie od dawców, tzw. kałopochodnym dawco-zależnym, testujemy w różnych konfiguracjach, które nas interesują, czy leczenie mikrobiomem w danej chorobie ma sens. Sprawdzamy, czy pojawia się korelacja z poprawą stanu pacjenta. Nasze badania koncentrują się głównie na infekcjach, antybiotykooporności, immunoonkologii, ale rozszerzamy je również na longevity, well-being i choroby neurodegeneracyjne. Przykładem są badania nad chorobą Parkinsona, depresją czy spektrum autyzmu, które zyskują coraz większe znaczenie. Analizujemy konkretne choroby, które według nas mają potencjał terapeutyczny. W ramach tej platformy weryfikujemy, czy mikrobiom działa w danym kontekście, czy nie.

Macie jakiś zbiór danych o dotychczasowych dawcach?

To jest drugi element, czyli biobanking. Zbieramy próbki zarówno od pacjentów, jak i od dawców. W przypadku dawców każda donacja, czyli materiał, jest biobankowana. Preparaty mrozimy w temperaturze -80°C, co pozwala na ich późniejszą analizę w razie ewentualnych wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa. Przechowujemy próbki również od pacjentów, którzy poddawani są przeszczepom mikrobioty – przed przeszczepem, a następnie przez rok po zabiegu. Dotychczas zebraliśmy ponad 800 unikatowych pacjentów i ponad 20 tysięcy próbek.

Dlaczego badania ograniczacie tylko do roku?

Ze względu na koszty oraz dane naukowe, które wskazują, że mikrobiom może utrzymywać się przez 5–10 lat, o ile pacjent prowadzi zdrowy tryb życia. Dłuższe potwierdzanie tego faktu nie było dla nas priorytetem. Warto jednak zaznaczyć, że jeśli pacjent wraca do szkodliwych nawyków, mikrobiom może zaniknąć już po trzech miesiącach. Nasze badania obejmują także sekwencjonowanie i zaawansowaną analizę multi-omiczną, w tym badania DNA, metabolitów i białek. Stosujemy nowoczesne narzędzia bioinformatyczne, w tym sztuczną inteligencję i uczenie maszynowe, aby przewidzieć, jakie szczepy i ich kombinacje, a przede wszystkim jakie funkcje kodowane w ich genomie są najskuteczniejsze w leczeniu konkretnej choroby.

Jakie próbki analizujecie?

Podstawowe próbki do analizy to kał, ale w niektórych przypadkach korzystamy również z krwi, moczu czy śliny – głównie dla analizy markerów. Mikrobiota wpływa na różne szlaki metaboliczne, np. na wydzielanie immunoglobulin w ślinie, ale to badania uzupełniające.

Skoro mikrobiom może się przydać w terapii onkologicznej, czy powinniśmy zadbać o bakterie w trakcie takiego leczenia?

Naukowcy zauważyli, że kluczowym elementem immunoterapii nowotworów jest interakcja komórek odpornościowych, w które celowana jest dana immunoterapia, z mikrobiotą jelitową. Lek immunoterapeutyczny, wprowadzany do organizmu, łączy się z limfocytami i stymuluje układ odpornościowy, by rozpoznać i zniszczyć komórki nowotworowe. Jednak skuteczność tego procesu zależy także od obecności określonych bakterii jelitowych, które wspierają tę reakcję immunologiczną. Jeszcze nie do końca wiadomo dlaczego, ale także i my badamy te procesy.

Wracając do pytania – widać jasno, że powinniśmy zadbać o mikrobiom, wręcz jest to niezbędny element skuteczności terapii, także w przypadku klasycznej chemioterapii. Wiadomo, że od momentu rozpoznania nowotworu do leczenia musi minąć jak najmniej czasu, dlatego istotne jest jak szybko ten mikrobiom możemy odbudować. W przypadku diety, czy probiotyków to minimum kilka miesięcy. Odbudowa mikrobiomu pacjenta po najsilniejszej ingerencji w mikrobiom jaką jest przeszczepienie mikrobiomu wynosi od dwóch do czterech tygodni. Tyle potrzebujemy, by skutecznie przeszczepić mikrobiotę i aby zaczęła oddziaływać na organizm. Immunoterapia jest zazwyczaj stosowana u pacjentów z nawrotami nowotworów, co pozwala na przeprowadzenie tego procesu między kolejnymi liniami terapii. W przyszłości, zapewne, jeżeli analiza mikrobiomu pacjenta wykaże brak kluczowych bakterii, przeszczep mikrobioty stanie się konieczny – czy to w klasycznej formie czy już w wersji biosyntetycznej, celowanej.

Mikrobiom odgrywa istotną rolę w nowotworach związanych bezpośrednio z przewodem pokarmowym, takich jak rak jelita grubego czy trzustki. Czy w chorobie nowotworowej innych narządów też może być skuteczną terapią?

Coraz więcej wskazuje na to, że wpływ mikrobioty może sięgać również odległych narządów, jak płuca czy nerki, a szczególnie czerniak lub inne nowotwory zależne od oddziaływania na układ odpornościowy. To pole badań jest jednak wciąż w fazie rozwoju. Obecnie szczególnie interesujące jest badanie nowotworów zależnych od odporności, szczególnie hematologicznych, takich jak szpiczak plazmocytowy. Prowadzimy badania nad wpływem mikrobiomu na rozwój tej choroby, śledząc zmiany od stanów przednowotworowych do pełnoobjawowych nowotworów. Analizujemy mikrobiom oraz transkryptom (czyli ekspresję genów prozapalnych) z krwi, aby zrozumieć, jak bakterie jelitowe mogą stymulować niekontrolowane podziały komórek odpornościowych poprzez wzmaganie ciągłego stanu zapalnego.

Czy przeszczep mikrobiomu zwiększa szanse na skuteczność terapii?

Antybiotykooporność to jedno z kluczowych wyzwań współczesnej medycyny. Dotyczy obecnie ponad miliarda ludzi na świecie, co czyni go jednym z największych wyzwań medycznych. Wykazaliśmy, że obecność bakterii opornych na antybiotyki w przewodzie pokarmowym koreluje ze zwiększoną śmiertelnością po przeszczepieniu szpiku. W odpowiedzi na ten problem przeprowadziliśmy pionierskie badania, w których przeszczep mikrobioty pozwolił na eliminację tych bakterii. Dzięki temu liczba infekcji u pacjentów po przeszczepieniu spadła o 50%. Nasze badania pokazują, że przeszczep mikrobioty może ograniczyć rozprzestrzenianie się tego zjawiska oraz poprawić przeżycie pacjentów podatnych na infekcje, szczególnie tych leczonych onkologicznie. Dodatkowo, jak wyżej wskazano, mikrobiom podnosi skuteczność chemio czy immunoterapii nowotworów. I to na tyle znacząco, że staje się czarnym koniec terapii wspomagającej leczenia nowotworów.

Zatem skoro to takie skuteczne, dlaczego nie jest stosowane powszechnie?

Pomimo obiecujących, wręcz przełomowy wyników, napotykamy trudności w uzyskaniu wsparcia finansowego w Polsce. Jesteśmy świetnie odbierani przez Fundusze Inwestycyjne w Polsce, ale często przekraczamy już ich możliwości finansowe lub założenia co do wyceny spółki. Zaczęliśmy bardzo szeroką ekspansję na finansowym rynku międzynarodowym, podpisując kontrakt z firmą doradczą ze Stanów Zjednoczonych i zgłaszając się do inwestorów zagranicznych, którzy dysponują dużo większym kapitałem. Teraz w Polsce otwiera się trochę więcej możliwości inwestycyjnych oraz w miarę nagłaśniania naszej innowacji zgłaszają się prywatni inwestorzy, więc wierzę, że jeszcze też w Polsce można będzie nawiązać współpracę i utrzymać „polskość” naszej firmy. W momentach kryzysów finansowych najważniejsze jest wsparcie Państwa – granty. U nas biotechnologia jest dramatycznie traktowana w tej materii – od 5 lat grantów właściwie nie ma, bo słyszymy, że „nieoficjalne przykazy z góry mówią, żeby nie inwestować w projekty ryzykowne”. Gdzie zatem budujemy nasze kompetencje w innowacjach? Czy ktoś o tym myśli?

Wierzymy, że nasze badania otworzą nowe możliwości terapeutyczne i wpłyną na poprawę zdrowia pacjentów na całym świecie – potencjał jest przeogromny. Nasze leki z priorytetowej listy pokrywają populacje ponad miliarda ludzi a łącznie blisko dwóch miliardów. To jest rynek dotychczas prawie niespotykany, budujemy go w dużej mierze. Dodatkowo widać trendy w USA czy w Azji, że medycyna prewencyjna oraz longevity będą w najbliższych latach potężnie pożądane inwestycyjnie. Zaczynamy nawiązywać kontakt z największymi funduszami inwestycyjnymi na świecie. Z czasem, być może za około pół roku, będę mógł podzielić się bardziej konkretnymi informacjami, a może sami Państwo usłyszycie, że udało nam się pozyskać globalnego inwestora. Niedawno miałem spotkanie z przedstawicielem Parlamentu Europejskiego, który uczestniczył w moim wykładzie i stwierdził, że to jest dokładnie to, czego poszukują.

Antybiotykooporność została przez Unię Europejską uznana za jedno z trzech największych zagrożeń cywilizacyjnych. Są więc duże szanse.

Choć prowadzone są liczne kampanie informacyjne, nasza inicjatywa nie przebiła się jeszcze do powszechnej świadomości. Mamy wreszcie konkretne dowody, że nasze działania mogą zahamować ten kryzys. Oby to wszystko co mówię i głoszę przebiło się do świadomości decydentów, bo możemy być liderami światowymi.