Otyłość - globalna plaga XXI wieku: co każdy powinien wiedzieć o lekach GLP-1?

Eksenatyd zapoczątkował serię dopuszczeń nowych cząsteczek z klasy GLP-1. Obecnie dostępne są też m. in. dulaglutyd (marka Trulicity spółki Eli Lilly), liraglutyd (marka Victoza spółki Novo Nordisk), liraglutyd/insulina degludec (marka Xultophy spółki Novo Nordisk), liksysenatyd/insulina glargine (marka Soliqua spółki Sanofi), semaglutyd (marki Ozempic i Rybelsus spółki Novo Nordisk) i tirzepatyd (marka Mounjaro spółki Eli Lilly). Specjalnie dla czytelników politykazdrowotna.com przygotowaliśmy matrycę, która pokazuje, co do tej pory zostało odkryte i nad czym jeszcze głowią się naukowcy w zakresie wykorzystania właściwości GLP-1.

Otyłość jest jedną z plag cywilizacyjnych. W ciągu ostatnich 50 lat stała się ona jednym z najważniejszych problemów zdrowia publicznego. WHO oszacowało, że w 2022 r. zamieszkiwało naszą planetę ok. 890 mln dorosłych z otyłością, czyli co ósmy człowiek zmagał się z nią (2,5 mld ludzi miało nadwagę). Plaga postępuje, gdyż otyłość od 1990 r. wzrosła ponad dwukrotnie w krajach o wysokich dochodach i ponad trzykrotnie w krajach o średnich dochodach. Problem dotyka również dzieci i młodzieży – od 1990 r. częstość występowania otyłości zwiększyła się trzykrotnie.

Żeby uzmysłowić sobie, co dokładnie dźwigamy na własnych barkach, można wyjaśnić, że jest to nadmiarowe 25 mld kilogramów. To ponad 700 razy więcej niż wynoszą rezerwy złota zgromadzone w skarbcach banków centralnych. To 250-krotność tego, ile waży warszawski Pałac Kultury i Nauki. Albo czterokrotność Wielkiej Piramidy w Gizie.

Otyłość wpływa na zdrowie fizyczne poprzez oddziaływanie na wiele układów narządów. Jest czynnikiem ryzyka co najmniej 20 chorób lub stanów, choć niektórzy badacze z dziedziny nauk biologicznych twierdzą, że w rzeczywistości chodzi nawet o ponad 200 jednostek chorobowych (American Medical Association).

Według WHO wyższy niż optymalny BMI (wskaźnik masy ciała) doprowadził w 2021 r. do ok. 3,7 miliona zgonów z powodu chorób niezakaźnych. Najczęściej dotyczyło to chorób układu krążenia, cukrzycy, nowotworów, zaburzeń neurologicznych, przewlekłych chorób układu oddechowego i związanych z zaburzeniami trawienia.

Jednocześnie nadzieją dla wielu osób cierpiących na otyłość stały się leki klasy GLP-1. Są to agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1, którzy przyczyniają się do kontroli wagi. GLP-1 jest hormonem inkretynowym produkowanym w jelitach, który odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu cukru we krwi.

• Stymulację wydzielania insuliny: zwiększa wydzielanie insuliny przez trzustkę w reakcji na wzrost poziomu glukozy we krwi,
• Hamowanie wydzielania glukagonu: zmniejsza uwalnianie glukagonu, co zapobiega nadmiernemu uwalnianiu glukozy z wątroby,
• Spowalnianie opróżniania żołądka: pomaga w wolniejszym trawieniu, co przyczynia się do stabilizacji poziomu cukru i uczucia sytości,
• Wpływ na apetyt: obniża łaknienie, co może wspierać utratę masy ciała.

Nie ma praktycznie dnia, aby w mediach nie pojawiały się wzmianki na temat Eli Lilly i Novo Nordisk, gigantów walki z otyłością, którzy mają w swojej ofercie preparaty GLP-1. Towarzyszy temu eksplozja poszukiwania źródeł informacyjnych w sieci. Świadczą o tym statystyki udostępnione przez Google Trends. Od początku 2024 r. intensywność wyszukiwania danych na temat GLP-1 poszła w górę czterokrotnie.

Źródło: Google Trends

Według danych World Obesity Observatory globalna mediana stopnia otyłości (BMI co najmniej 30 kg/m², zaś powyżej 25 kg/m² mowa jest o nadwadze) wynosiła ok. 23% populacji dorosłych.

Naturalnie można zaobserwować odstępstwa od przeciętnej. Skrajnym przypadkiem są wyspiarskie społeczności antypodów pacyficznych – rekordzistą jest Samoa Amerykańskie, w którym ludzie otyli stanowią prawie 76% populacji. Podobnie jest też na Tonga (72%) i Nauru (71%).

Po przeciwnej stronie (odsetek poniżej 3%) są Wietnam, Timor-Leste i Etiopia. Polska była powyżej średniej – udział osób otyłych w naszym kraju stanowił ponad 28% dorosłych.

Źródło: opracowanie własne na podstawie World Obesity Observatory i Google Trends

Pierwszym zastosowaniem terapeutycznym agonisty GLP-1 była cukrzyca typu 2. W kwietniu 2005 r. FDA zatwierdziła eksenatyd, sprzedawany następnie pod marką Byetta. Za tym produktem stał jeden z liderów światowej BigPharmy – AstraZeneca (dwa lata później został on zatwierdzony do obrotu na terenie UE).

Byetta była pierwszym przedstawicielem nowej klasy leków służących terapii cukrzycy typu 2. Wcześniej świat polegał na insulinie zwierzęcej, odkrytej w 1922 r., a w miarę postępu odkrywczego dostępne dla pacjentów stały się też inne terapie za pomocą pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, inhibitorów α-glukozydazy, tiazolidynodionów, meglitynidów, inhibitorów DPP-4 i inhibitorów SGLT-2.

Eksenatyd zapoczątkował serię dopuszczeń nowych cząsteczek z klasy GLP-1. Obecnie dostępne są też m. in. dulaglutyd (marka Trulicity spółki Eli Lilly), liraglutyd (marka Victoza spółki Novo Nordisk), liraglutyd/insulina degludec (marka Xultophy spółki Novo Nordisk), liksysenatyd/insulina glargine (marka Soliqua spółki Sanofi), semaglutyd (marki Ozempic i Rybelsus spółki Novo Nordisk) i tirzepatyd (marka Mounjaro spółki Eli Lilly).

Istnieją różne szacunki, które dotyczą częstości występowania cukrzycy typu 2 na świecie. Bez względu jednak na to, z których skorzystamy, to i tak ten rodzaj cukrzycy odpowiada za 6-8% zachorowań całości globalnej populacji dorosłych. To dużo mniej niż częstość występowania otyłości. I prawdopodobnie większa potencjalna powszechność zastosowania skłoniła naukowców, żeby zwrócić swoje wysiłki ku nowemu segmentowi terapeutycznemu – kontroli otyłości. Zresztą powiązanie cukrzycy i otyłości było zbyt oczywiste, żeby tę relację pominąć.

Wytężona praca zespołów R&D przyniosła dobre rezultaty. W 2014 r. FDA dopuściła do terapii otyłości liraglutyd, oferowany chorym pod marką Saxenda przez Novo Nordisk. Po pewnym czasie do palety lekowej trafiły też semaglutyd (marka Wegovy firmy Novo Nordisk) i tirzepatyd (marka Zepbound firmy Eli Lilly).

Jak na razie niemal wszystkie leki służące kontroli wagi w otyłości mają formę podania w postaci wstrzyknięć. To pewien dylemat z dwóch powodów. Po pierwsze wymaga to odpowiednich warunków przechowywania – zwykle w temperaturze 2-8°C, a do tego z dala od światła. Nie każdy dysponuje takimi możliwościami. I tu nawet nie chodzi wyłącznie o gospodarstwa domowe z brakiem dostępu do urządzeń chłodniczych.

Łatwo sobie wyobrazić osobę otyłą, która wybiera się w długą podróż, i musi wykonywać sobie zastrzyki nawet tylko raz w tygodniu. To i tak przykład dawkowania dla najnowszych wersji GLP-1, bo niektóre wcześniejsze wersje agonisty zakładały iniekcje codzienne i to czasami nie raz. Bez posiadania odpowiednich warunków do przechowywania powstanie poważne ryzyko zakłócenia rytmu przyjmowania leku.

Po drugie, ludzie raczej nie przepadają za kłuciem się. Strach przed igłami jest nazywany trypanofobią. Badania dowodzą, że silne obawy związane z wykorzystaniem igieł w procedurach medycznych są przypadłością ¼ dorosłych (2/3 dzieci). A stąd już prosta droga, żeby zaprzestać leczenia GLP-1.

Dlatego jednym z kierunków, w którym podążą agoniści GLP-1 jest zmiana formy podania. Przyjmowaniu leku w postaci tabletki nie towarzyszą takie obawy, jak w przypadku iniekcji. To zresztą już się dzieje – początek dał w 2019 r. Rybelsus, a w kolejce jest kolejny produkt Novo Nordisk (Wegovy w dawce 25 mg) i orforglipron Eli Lilly.

Drugim kierunkiem, w którym podąży GLP-1 w wydaniu leczenia otyłości będzie moim zdaniem wydłużenie częstości przyjmowania preparatów. Normą obecnie są cotygodniowe wstrzyknięcia. W celu zapewnienia większego komfortu pacjentom zapewne nowe odkrycia przyczynią się do tego, że leki będą przyjmowane w dłuższych odstępach czasowych – na przykład co dwa tygodnie, co miesiąc. Ten cel okaże się jednak mniej priorytetowy niż powszechna zmiana formy podania – zamiast iniekcji tabletki.

Trzeci kierunek zdaje się również oczywisty. Na znaczeniu zyskają zamienniki. Mamy już pierwszy wyłom w tej sprawie, choć dotyczy to leczenia cukrzycy typu 2 – generyki produkują Amneal Pharmaceuticals (eksenatyd) i Hikma Phamraceuticals (liraglutyd). W końcu jednak pojawi się też zamiennik w obszarze preparatów do kontroli otyłości. To sprawi, że produkty będą bardziej dostępne cenowo dla szerszej rzeszy pacjentów.

Agoniści GLP-1 narodzili się w obliczu walki z cukrzycą typu 2. Później dobudowany został do tego segment terapii z otyłością. Według mnie jest jeszcze kolejna ścieżka, którą pomaszerują analogi GLP-1. I jest ona o wiele mniej oczywista niż trzy wcześniej przytoczone aspekty (tabletki, wydłużenie odstępów przyjmowania, generyki). Dlatego rzadko o niej słychać publicznie.

Znacząco poszerzy się spektrum zastosowań leków GLP-1. Już teraz prowadzi się wiele badań, mających na celu przekonanie się, czy agoniści mogą mieć zastosowanie w innych jednostkach chorobowych. Wystarczy wspomnieć retinopatię cukrzycową, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych czy, co może być zaskakujące, chorobę Alzheimera.

To jedynie przykłady tych zastosowań. Na potrzeby tej analizy przygotowałem matrycę, która pokazuje czytelnikom politykazdrowotna.com, w którym miejscu jesteśmy z wykorzystaniem GLP-1 i w jakim kierunku „żeglują” pomysły odkrywcze w środowiskach badawczych. Najbliższe 3 lata mogą być niezwykle ciekawe pod kątem odkrywania nowych zastosowań GLP-1.

Źródło: opracowanie własne na podstawie domeny publicznej