Leczenie raka płuca w Polsce i na świecie - rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim

Listopad to miesiąc świadomości raka płuca, w tym szczególnym czasie rozmawiamy z prof. Dariuszem M. Kowalskim z Narodowego Instytutu Onkologii-Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, prezesem Polskiej Grupy Raka Płuca o tym jak zmienia się leczenia raka płuca w Polsce, o światowych nowościach z polskim udziałem oraz o zbliżającym się Kongresie Polskiej Grupy Raka Płuca

Panie Profesorze - jak zmienił się Program B.6 we wrześniu w momencie ostatnich zmian. Jakie terapie doszły lub zmieniły swoje miejsce w leczeniu pacjentów z nowotworami klatki piersiowej?

Prof. Kowalski: Przede wszystkim trzeba powiedzieć, że leczenie raka płuca drobnokomórkowego, niedrobnokomórkowego i międzybłoniaka opłucnej na świecie cały czas ewoluuje. Postęp od kilku lat jest bardzo dynamiczny i wprowadzane są nowe technologie praktycznie co kilka miesięcy. Publikowane są dane o efektywności leków, zarówno z dziedziny immunoterapii, czyli leków immunokompetentnych, jak również kolejne szlaki molekularne są dedykowane do leczenia. Program lekowy B.6 obecnie nazywa się programem „Leczenia raka płuca (obejmuje raka i drobno- i nie drobnokomórkowego) i międzybłoniaka opłucnej”. Program ten był kilkukrotnie modyfikowany. Ostatnia modyfikacja była we wrześniu tego roku i ta modyfikacja wrześniowa wprowadziła 3 nowe technologie medyczne. Pierwsza to lorlatynib, który jest inhibitorem szlaku ALK. Dla chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuca z, z obecną rearanżacją w genie ALK. To jest około 4 do 5% populacji z takim rozpoznaniem. To jest pierwszy i jak na razie w jedyny inhibitor trzeciej generacji, który dotąd był możliwy do zastosowania w drugiej i kolejnych liniach po niepowodzeniu leków pierwszej albo drugiej generacji. W tej chwili może być on stosowany już w pierwszej linii leczenia. Co to dla chorych naszych oznacza? m.in. to, że lek ten oprócz znamiennego wydłużenia, czasu wolnego od progresji choroby wobec kryzotynibu i ta różnica była naprawdę totalnie znamienna. Lek ten redukuje również ryzyko rozwoju przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Populacja chorych ALK dodatnich, to są z reguły młodzi ludzie, bardzo często niepalący, ale również, którzy mają taką predylekcję do rozwoju przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, a akurat ta lokalizacja jest bardzo, bardzo źle rokująca. Tak, więc zabezpieczenie chorego przed przerzutami podając lek w tej chwili nawet trzeciej generacji, jest bardzo znamienne. Redukcja ryzyka rozwoju przerzutów u chorych, u których pierwotnie tych przerzutów nie ma, jest kilkunastokrotna. To po pierwsze, a po drugie to jest lek, który penetruje do ośrodkowego układu nerwowego i działa również na zmiany, które są już pierwotnie w momencie rozpoznania. Tak, więc bardzo na to czekaliśmy. To, że mamy możliwość leczenia pierwszym inhibitorem trzeciej generacji już w pierwszej linii leczenia. I to jest bardzo, bardzo dobre. No i zgodne z rekomendacjami i europejskimi, i amerykańskimi wytycznymi. Tak więc to naprawdę jest poziom światowy, jeżeli chodzi o tą populację chorych. Na dziś mamy praktycznie wszystko to, co jest dostępne na świecie i inhibitory pierwszej, drugiej, trzeciej generacji. Druga technologia, która doszła od września to atezolizumab w leczeniu uzupełniającym. Warto zauważyć, że, już nie mówimy o leczeniu paliatywnym, tylko o leczeniu uzupełniającym radykalny zabieg operacyjny, czyli chory, musi być po pierwsze zoperowany radykalnie (mikroskopowa patomorfologiczna cecha R0), a po drugie chory musi być w stopniu zaawansowania pooperacyjnym drugim albo trzecim, czyli to bardzo niskie stopnie zaawansowania. Jedynki nie wchodzą do leczenia, może mieć raka płaskonabłonkowego, może mieć raka również niepłaskonabłonkowego, czyli głównie raka gruczołowego, ale w przypadku raka gruczołowego trzeba wykluczyć obecność tzw. częstych, kierujących zaburzeń molekularnych, czyli wariantów genów EGFR, ALK i ROS1. I jeżeli nie ma tych zaburzeń w raku gruczołowym (w raku płaskonabłonkowym, to nie jest wymagane) robimy ocenę statusu białka PD-L1. Jeżeli ten status białka PD-L1 jest 50% komórek nowotworowych albo więcej to taki chory, jak był zoperowany radykalnie, ma drugi lub trzeci stopień zaawansowania. I otrzymał chemioterapię uzupełniającą, bo musi chemioterapię otrzymać uzupełniającą, to po takiej chemioterapii może być kwalifikowany jeszcze do leczenia uzupełniającego przez 12 miesięcy atezolizumabem, czyli otrzymuje immunoterapię. I ostatnia technologia, która dołączyła do programu lekowego we wrześniu, to pierwszy zarejestrowany na świecie lek, który jest dedykowany chorym po niepowodzeniu leczenia systemowego pierwszej linii (to może być leczenie pierwszej linii chemioterapią, może to być również immunochemioterapia), u których stwierdzamy taką mutację punktową w genie KRAS, która nazywa się G12C w drugiej i w kolejnych liniach leczenia. Już zamiast klasycznej chemioterapii możemy zastosować lek, który nazywa się sotorasib, który to jest drobnocząsteczkowymi inhbitorem tego szlaku, przyjmowany w postaci doustnej. To kolejny zgodny z aktualnymi standardami lek, występujacy w zaleceniach ESMO czy NCCN. My też już go mamy. Tak, więc te 3 nowelizacje bardzo, bardzo poprawiły dostępność do leków innowacyjnych. A ogólnie program lekowy leczenia raka płuca i międzybłoniaka opłucnej, w tej chwili obejmuje już ponad 20 różnych technologii medycznych wysoce wyspecjalizowanych. To są i leki ukierunkowane molekularnie i leki immunokompetentne. To jest pierwsza linia leczenia i kolejne linie, jak również implementacja do leczenia radykalnego albo pooperacyjnego, albo po jednoczasowej radiochemioterapii.

Program leczenia w Polsce bardzo się unowocześnił, ale świat nie stoi w miejscu. Które leki z najnowszych doniesień wydają się być najbardziej obiecujące?

Prof. Kowalski: Zanim o najnowszych bardzo ciekawych technologiach medycznych, muszę powiedzieć, że są jeszcze terapie już znane, o które powinniśmy "zawalczyć". To są te terapie, których nam w programie lekowym brakuje. Powinniśmy zadbać o chorych z mutacją w genie BRAF konkretną mutacją punktową również V600 E, gdzie od 6, albo nawet 7 lat już jest rekomendacja i zalecenie stosowania dabrafenibu z trametynibem w pierwszej albo w drugiej i kolejnych liniach leczenia. Ta technologia w Polsce jest nadal niedostępna ani w programie lekowym, ani w ramach katalogu chemioterapii. I to jest bardzo ważne. Taki standard, który od kilku lat jest na świecie u nas nadal jest niedostępny. Tak więc myślę, że na to trzeba zwrócić uwagę, jak również na takie leki jak kapmatynib, tepotynip. Stosowane u chorych (od 1% do może 3% chorych) z mutacją omijającą w genie MET. No i teraz świeże rejestracje u chorych z rearanżacją w genie RET, czyli z selperkatynib i pralsetynib, to takie będą chyba w tej chwili konieczne rzeczy do wprowadzenia. Z nowszych dokonań na pewno warte odnotowania przechodzenie leków z etapu leczenia paliatywnego do etapu leczenia radykalnego. Mamy w Polsce możliwość zastosowania, o czym wspomniałem atezolizumabu pierwszego leku immunokompetentnego w leczeniu uzupełniającym. Mamy możliwość również zastosowania ozymertnibu w leczeniu uzupełniającym radykalny zabieg operacyjny, u pacjentów, u których jest mutacja w genie EGFR, ta mutacja tzw. częsta, czyli delecja w ekzonie 19 albo substytucja w 21. No i dochodzimy do prezentacji wyników badania ALINA, gdzie bardzo podobnie skonstruowane badania, ale tym razem zaburzenie molekularne to rearanżacja w genie ALK i porównanie alektynibu do placebo. W tym przypadku również znamienity wynik, tak więc pewnie, ale również będzie mógł być stosowany jako element leczenia radykalnego, uzupełniającego radykalny zabieg operacyjny z cechą R0 z tym obecnym zaburzeniem molekularnym. To na pewno obiecujący wynik i oczekiwany lek we wskazaniu leczenia uzupełniającego

Kolejne prezentacje z Kongresu ESMO pokazujące lek amiwantamab, w kilku zastosowaniach. Jak Pan Profesor ocenia wyniki badań z tym lekiem?

Prof. Kowalski: Amiwantamab jest w kilku różnych wskazaniach badany., Badania Mariposa-1, 2, Papillon to wyniki, które mają szansę zmienić standard. Nam najbardziej potrzebny jest amiwantamab we wskazaniu, który ma już rejestrację. Gdzie proces refundacyjny toczył się, ale zakończył się negatywnie. Dlatego, że to jest na dziś tak naprawdę, jedyny lek dedykowany chorym, u których jest pierwotna mutacja oporności - insercja w ekzonie 20. genu EGFR i tutaj amiwantamab jest lekiem dedykowanym po niepowodzeniu leczenia systemowego pierwszej linii. Tak, więc w pierwszej kolejności na pewno to byśmy chcieli mieć możliwość zastosowania. Natomiast badania, z ostatniego Kongresu ESMO. Połączenie z lazertynibem, porównanie do ozymertynibu już w pierwszej linii leczenia. To myślę, że musimy poczekać na jeszcze końcowe publikacje, bo nie wszystkie z tych badań już zostały opublikowane. A po drugie na otrzymanie statusów rejestracyjnych w tych wskazaniach. Kolejny element, o którym coraz szerzej się mówi, to tzw. koniugaty u chorych z nadekspresją genu HER2. To jest również jeszcze w ramach badań klinicznych, zarówno trastuzumab derukstekan, jak i datopotamap, czy również sacytuzumab gowitekan. Myślę, że tutaj powinniśmy poczekać na wyniki badań, natomiast wstępne wyniki są bardzo zachęcające. Inna terapia, którą warto zaanonsować, bo jedna z tych technologii, już zarejestrowana i dostępna w Stanach Zjednoczonych, czyli implementacja leków immunokompetentnych do leczenia przedoperacyjnego. Mamy chorego, który jest operacyjny. Pacjent ten otrzymuje immunochemioterapię, następnie jest operowany i potem leczenie uzupełniające, być może i nawet złożone z immunoterapii. Widzieliśmy już wyniki i wiemy, że taki chory ma większy odsetek tzw. całkowitych odpowiedzi patologicznych, po immunochemioterapii, no i oczywiście dłuższy czas bez jakichkolwiek zdarzeń. Tak, więc najprawdopodobniej staniemy niedługo przed wyzwaniem, przede wszystkim organizacyjnym. Jeżeli tego typu postępowanie, czyli wstępna immunochemioterapię przed leczeniem operacyjnym, będzie w Polsce dostępny. Dużo wyzwań przed nami i oczekiwań nas jako lekarzy onkologów, ale również naszych chorych jest jeszcze bardzo, bardzo dużo.

Panie profesorze część badań, o których powiedzieliśmy przed chwilą zrealizowanych zostało z aktywnym udziałem polskich badaczy. Chciałbym zapytać jak duży jest wkład polskich onkologów w te przełomowe badania? W ten postęp, który się dzieje obecnie.

Prof. Kowalski: Myślę, że wkład polskich naukowców, nie tylko w ramach badań prowadzonych wieloośrodkowych, międzynarodowych, jest bardzo duży. To wystarczy spojrzeć na ten tzw. współczynnik oddziaływania, czyli słynny Impakt Faktor i jaki mają różni lekarze czy naukowcy, którzy się tym zajmują. Nasz ośrodek Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej w Narodowym Instytucie Onkologii uczestniczy już naprawdę, od bardzo dawna w badaniach klinicznych. I ten wkład, nie tylko takich pod postacią włączenia chorych do badania, liczby rekrutacji chorych, ale jakości prowadzenia badań, ale również bywania na tych tzw. advisory board, czyli komitetach doradczych. Czy zapraszanie nas nawet na różnego rodzaju spotkania grup doradczych poskutkowały tym, że teraz więcej polskich naukowców jest współautorami badań, które są publikowane w naprawdę ultrawysokich "impaktach", bo New England Journal of Medicine, które ma 176 punktów, czy Journal of Clinical Oncology, który ma 50 punktów. No to są naprawdę bardzo prestiżowe pisma, periodyki i proszę mi wierzyć, znaleźć się w gronie współautorów, to już nie wystarczy tak jak kiedyś uczestniczyć z pacjentami w badaniu. Teraz trzeba aktywnie uczestniczyć, wnieść wkład merytoryczny w badanie, wziąć odpowiedzialność za część publikacji. Uczestniczyć w recenzji i przygotowaniu manuskryptu. Ja się z tego osobiście bardzo cieszę. Sam jestem współautorem kilku takich prestiżowych publikacji, m.in. w Lancet'cie i w Lancet Oncology, czy w NEJM i kilku innych prestiżowych pismach, tak jak cały zespół naszej Kliniki. Poza tym prowadzimy również tzw. badania podstawowe, publikujemy badania RWD (real world data), gdzie tego typu dane są w tej chwili bardzo szanowane, bo odnoszą się do populacji chorych leczonych.

Powiedzmy też o edukacji w Polsce. Za chwilę, bo już 23 listopada Kongres Polskiej Grupy Raka Płuca, której pan przewodniczy. Czego można się spodziewać? Czemu warto być, jeśli ktoś interesuje się rakiem płuca?

Prof. Kowalski: To jest taki Kongres dla lekarzy i dla wszystkich osób zajmujących się leczeniem nowotworów płuca i obszaru klatki piersiowej. Jak to się mówi: "Must to see, must to be" - być i uczestniczyć. To jest jedyny Kongres dedykowany nowotworom klatki piersiowej, interdyscyplinarny, który tworzy Polska Grupa Raka Płuca. Proszę zauważyć, to nie tylko onkolodzy kliniczni, to radioterapeuci, torakochirurdzy, patomorfolodzy, pneumolodzy diagności, histomorfolodzy, diagności molekularni, diagnostyka obrazowa i rehabilitacja, i wiele, wiele innych takich specjalizacji pokrewnych, które uczestniczą w leczeniu tego typu nowotworów w tym wydarzeniu uczestniczą. Kongres jest naprawdę bardzo interdyscyplinarny, kładziemy nacisk na totalnie najnowszą wiedzę, przedstawimy wszystkie dane, które są w tej chwili i takim "Top of the top". Nie tylko dotyczące raka płuca, ale również tak zwanych nowotworów niszowych, jak międzybłoniak opłucnej czy grasiczaki. Będziemy mówili o współpracy, będziemy mówili o możliwości realizacji ośrodków doskonałości. Mamy genialną sesję, która jest patronatem wszystkich wiodących towarzystw naukowych, czyli Polskiej Grupy Raka Płuca, Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, Polskiego Towarzystwa Patomorfologii, Polskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej, Polskiego Towarzystwa Kardio-Torakochirurgów i Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc. Tak, więc wszystkie Towarzystwa, które są naprawdę bardzo znaczące i które mogą współtworzyć tą jakość leczenia będą w tym uczestniczyły. Bardzo zapraszam wszystkich zainteresowanych jest jeszcze możłiwość rejestracji na https://rakpluca2023.pl/ . Mogę powiedzieć, że zainteresowanie tegoroczną edycją już przeszło nasze najśmielsze oczekiwania.

Panie Profesorze bardzo dziękuję za rozmowę.

Dziękuję

Rozmawiał Maciek Chyziak