Mikrochimeryzm płodowo-matczyny: co biologia mówi o macierzyństwie

Każda matka, która urodziła dziecko, nosi je w sobie na zawsze i to dosłownie. Komórki płodowe przenikają przez łożysko już od czwartego tygodnia ciąży, migrują do tkanek matki i pozostają tam przez dekady: w mózgu, sercu, wątrobie, szpiku kostnym. Zjawisko to, zwane mikrochimeryzmem płodowo-matczynym, nie jest metaforą ani poetycką przenośnią. To udokumentowany fakt biologiczny o potencjalnie poważnych konsekwencjach klinicznych, który nauka zaczęła rozumieć zaledwie kilka dekad temu i wciąż bada.

W mitologii greckiej Chimera była stworzeniem złożonym z części różnych zwierząt. W biologii chimeryzm oznacza coś pozornie mniej skomplikowanego. Oznacza obecność w jednym organizmie komórek genetycznie różnych od jego własnych. Pozornie, bo gdy przyjrzymy się temu zjawisku w kontekście ciąży, okazuje się, że jest ono porównywalne do treści znanego mitu.

Pierwsze dowody na wymianę komórkową między matką a płodem odkrył w 1893 roku Georg Schmorl, niemiecki patolog, który znalazł komórki płodowe w płucach kobiet zmarłych na rzucawkę. Przez niemal sto lat obserwacja ta pozostawała ciekawostką bez metodologicznych narzędzi do dalszego badania. Przełom przyniosły techniki molekularne lat 90. XX wieku: FISH chromosomu Y, qPCR, a później analiza polimorfizmów SNP. Dzięki nim można było nie tylko potwierdzić obecność obcych komórek, ale i zbadać ich wędrówkę.

Wymiana komórkowa zaczyna się zaskakująco wcześnie. Pierwsze komórki płodowe pojawiają się w krążeniu matki między 4. a 6. tygodniem ciąży — na długo przed tym, zanim większość kobiet w ogóle wie, że jest w ciąży. Ich liczba rośnie wykładniczo przez całą ciążę: frakcja DNA płodowego może stanowić tuż przed porodem nawet 2,7% całkowitego DNA izolowanego z krwi matki.

Ruch odbywa się w obie strony. Matka przekazuje płodowi składniki odżywcze, hormony i przeciwciała, a płód matce komórki. Po porodzie większość komórek płodowych jest eliminowana przez układ odpornościowy. Jednak subpopulacja, prawdopodobnie posiadająca właściwości komórek macierzystych, nie tylko przeżywa, ale aktywnie migruje do tkanek i integruje się z nimi funkcjonalnie. Badania na modelach mysich wykazały, że komórki te różnicują się w kardiomiocyty, neurony, hepatocyty i komórki nabłonkowe, wyrażając markery charakterystyczne dla tkanki gospodarza.

Przegląd opublikowany w iScience przez zespół z Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón w Madrycie potwierdza, że komórki płodowe wykrywano w tkankach matek nawet 27 lat po porodzie z zachowanymi zdolnościami do ekspresji markerów linii komórkowej odpowiadającej tkance, w której się znajdowały.

Narządy, w których potwierdzono obecność komórek płodowych to m. in. mózg: rdzeń przedłużony (88% próbek), migdałek (50%), płat skroniowy (46%), serce — różnicowanie w kardiomiocyty potwierdzone po zawale, wątroba, płuca, nerki, tarczyca, szpik kostny, węzły chłonne, skóra, piersi, macica, pęcherzyk żółciowy, jelita, trzustka, nadnercza.

Dane z modeli zwierzęcych są tu najbardziej spektakularne. Po eksperymentalnie indukowanym zawale serca u myszy ciężarnych komórki płodowe masowo migrowały do uszkodzonej tkanki: ich odsetek w strefie zawałowej wzrósł kilkukrotnie w porównaniu z grupą kontrolną. W ciągu tygodnia wyrażały markery młodych kardiomiocytów (Nkx2.5), po trzech tygodniach — dojrzałych kardiomiocytów i komórek śródbłonka (alfa-aktynina, CD31). Analogiczne obserwacje odnotowano w modelach uszkodzenia wątroby i choroby Parkinsona.

W badaniach klinicznych obecność komórek płodowych we krwi korelowała z 70-procentową redukcją ryzyka zachorowania na raka piersi (Kamper-Jørgensen et al., N=272 kobiet zdrowych vs. N=89 z rakiem). Kobiety wieloródki z rakiem płuc wykazują również istotnie lepsze rokowanie niż kobiety bezdzietne i mężczyźni, co wysunęło hipotezę immunonadzorowania guza przez limfocyty płodowego pochodzenia. Gdy matka doznaje zawału serca, komórki jej dziecka migrują do uszkodzonego mięśnia i próbują go naprawić. Biologia rzadko bywa tak poruszająca jak w tym miejscu.

Te same komórki, które mogą naprawiać serce, mogą w pewnych warunkach nastręczać układowi odpornościowemu problemów. Komórki płodowe są semialogeniczne — wyrażają antygeny ojcowskie, obce dla organizmu matki. Mogą zatem działać jako przewlekły bodziec alloimmunologiczny, potencjalnie wyzwalając coś na kształt reakcji przeszczep-przeciw-gospodarzowi (GvHD).

Wyższe stężenia komórek płodowych stwierdzono u kobiet z twardziną układową (46–83% przypadków), zapaleniem tarczycy Hashimoto, chorobą Gravesa (19–40% biopsji tarczycy) i reumatoidalnym zapaleniem stawów. Dane dla tocznia (SLE) i pierwotnej marskości żółciowej są niespójne między ośrodkami badawczymi.

Warto podkreślić, że związek korelacyjny między FMc a chorobami autoimmunologicznymi nie przesądza o kierunku przyczynowości. Alternatywna hipoteza zakłada, że to sama choroba autoimmunologiczna stwarza mikrośrodowisko tkankowe sprzyjające gromadzeniu się komórek płodowych a nie odwrotnie. Rozstrzygnięcie tego pytania wymaga prospektywnych badań kohortowych, których wciąż brakuje.

Spośród wszystkich odkryć dotyczących mikrochimeryzmu najbardziej intrygujące, i najbardziej otwarte na spekulacje, jest to dotyczące mózgu. Chan i współbadacze potwierdzili obecność komórek płodowych metodą qPCR w 35% z 183 próbek ludzkiego mózgu. Dystrybucja była niejednorodna: rdzeń przedłużony (88% próbek), migdałek (50%), płat skroniowy (46%).

Kluczowym odkryciem jest stwierdzenie, że komórki płodowe występowały częściej w mózgach kobiet zdrowych (46%) niż w mózgach kobiet z chorobą Alzheimera (29%). Narzuca się pytanie: czy utrata komórek płodowych może być czynnikiem lub wskaźnik iem progresji neurodegeneracji? Danych, które pozwoliłyby definitywnie odpowiedzieć na to pytanie, jeszcze nie ma. Ale samo postawienie go wyznacza nową perspektywę dla badań nad Alzheimerem.

Obraz mikrochimeryzmu płodowo-matczynego jest fascynujący, ale niepewny metodologicznie w wielu kluczowych punktach. Dominująca metoda detekcji, FISH lub qPCR chromosomu Y , identyfikuje wyłącznie komórki potomstwa męskiego. Mikrochimeryzm po ciąży z córką pozostaje praktycznie niezbadany na porównywalną skalę. To fundamentalna luka, wśród kobiet, które urodziły tylko córki, wnioski o FMc są w najlepszym razie przybliżeniem.

Częstość FMc w krążeniu jest skrajnie niska (0,00006–0,08%), co generuje ryzyko wyników fałszywie ujemnych. Badania ludzkie mają charakter obserwacyjny, rzadko pozwalają rozstrzygnąć o przyczynowości, a wyniki różnią się między ośrodkami zależnie od metody, populacji i momentu poboru próbek. Powikłania położnicze (stan przedrzucawkowy, cesarskie cięcie, poród przedwczesny) znacznie modyfikują ilość i skład transferowanych komórek, a ich wpływ na dalszy los kliniczny FMc pozostaje niepoznany. Wiedza o mikrochimeryzmie płodowo-matczynym jest zarazem pewna i niepełna. Wiemy, że komórki są, wiemy gdzie, ale wciąż nie wiemy, co dokładnie robią ani kiedy pomagają, a kiedy szkodzą.

Mikrochimeryzm płodowo-matczyny wykracza poza immunologię podstawową. Dotyka pytania o biologiczną definicję macierzyństwa. Organizm kobiety po porodzie nie wraca do stanu sprzed ciąży. Nosi trwały ślad biologiczny w postaci obcych genetycznie komórek, które uczestniczyły w procesach naprawczych, modulowały odporność i prawdopodobnie wpłynęły na ryzyko chorób przewlekłych. Ciąża nie jest zdarzeniem, które „mija“ jest trwałą, biologiczną relacją.

Z perspektywy klinicznej ta wiedza ma potencjalne implikacje dla diagnostyki chorób autoimmunologicznych u kobiet w różnych etapach życia, dla rozumienia różnic w przebiegu niektórych nowotworów między kobietami rodnymi i bezdzietnymi, a w perspektywie dla opracowania terapii opartych na naturalnych komórkach regeneracyjnych. Przełom przyniosą prospektywne badania kohortowe śledzące losy FMc przez całe życie kobiety oraz metody detekcji niezależne od płci potomka, oparte na polimorfizmach SNP lub analizie epigenomicznej.

Dzień Matki skłania do refleksji, którą tym razem warto oprzeć na danych. Ciąża nie kończy się porodem. Nie kończy się być może nigdy, jeśli mierzyć ją obecnością komórek płodowych w tkankach matki. Twoja matka, jeśli urodziła cię z własnego ciała, nosi cząstkę ciebie do dziś. Biologia jest tu bardziej dosłowna niż jakakolwiek metafora.