RZS: naukowcy odkryli mechanizm, który może prowadzić do nowych personalizowanych terapii

Naukowcy z Małopolskiego Centrum Biotechnologii pokazali, że naturalne glikozaminoglikany mogą patologicznie aktywować enzym PAD4 w stawach, sprzyjając nadprodukcji cytrulinowanych białek i rozkręceniu autoimmunizacji w RZS. Odkrycie otwiera drogę do inhibitorów allosterycznych PAD4 i bardziej spersonalizowanych terapii.

Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekła choroba, w której układ odpornościowy błędnie atakuje struktury stawowe, prowadząc do zapalenia, sztywności i postępujących uszkodzeń. Charakterystyczna dla RZS obecność przeciwciał przeciwko białkom poddanym cytrulinacji od lat pozostawała zagadką: co uruchamia kaskadę zmian, które czynią te białka celem dla układu odpornościowego?

Zespół z Małopolskiego Centrum Biotechnologii pod kierownictwem dr Tomasza Kantyki, przy współpracy międzynarodowej, wskazuje na kluczową rolę glikozaminoglikanów naturalnie występujących w tkankach stawów i na powierzchni komórek. Te cząsteczki, jak pokazują badania, potrafią zwiększać aktywność deiminazy peptydyloargininowej 4 (PAD4), enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie białek do form cytrulinowanych. W środowisku stawu bogatym w glikozaminoglikany może dochodzić do patologicznej aktywacji PAD4, a w konsekwencji do nadprodukcji cytrulinowanych białek, dokładnie tych, przeciwko którym wytwarzane są autoprzeciwciała u chorych na RZS.

W fizjologii człowieka pełna aktywacja PAD4 wymaga zwykle wysokich stężeń jonów wapnia. Zespół dr Kantyki dowodzi, że glikozaminoglikany takie jak heparyna czy siarczan chondroityny umożliwiają działanie PAD4 nawet przy niskich, typowo fizjologicznych poziomach wapnia. To przesuwa akcent z samego wapnia na obecność i gęstość glikozaminoglikanów w stawie jako potencjalny zapalnik procesu autoimmunologicznego.

Badacze podkreślają, że wnioski z projektu mają wymiar praktyczny. Po przedstawieniu kontekstu dr Tomasz Kantyka zaznacza:

W rozmowie o dalszych krokach badawczych dodaje również:

Jeśli glikozaminoglikany rzeczywiście przełączają PAD4 w tryb nadaktywności, celem terapeutycznym staje się właśnie ten nieprawidłowy stan enzymu. Inhibitory allosteryczne projektowane tak, by wyciszać PAD4 w warunkach patologicznej stymulacji mogą spowalniać lub zatrzymywać kaskadę cytrulinacji, zanim ta rozpali odpowiedź autoimmunologiczną. To otwiera pole do bardziej spersonalizowanej terapii RZS, w której interwencja dotyczy nie tylko objawów, lecz mechanizmu leżącego u źródeł choroby. Autorzy podkreślają, że odkrycie przybliża naukowców do lepszego zrozumienia patogenezy i do leków projektowanych pod mechanizm, a nie wyłącznie pod objawy.

Wyniki badań zrealizowanych w ramach grantu GRIEG finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki, zostały opublikowane w „Proceedings of the National Academy of Sciences”. Z perspektywy praktyki klinicznej to ważny sygnał: nowe cele molekularne w RZS są identyfikowane, a ich modyfikacja może realnie przełożyć się na strategie terapeutyczne w nadchodzących latach.