DMD w Polsce: opóźniona diagnoza, brak ciągłości opieki, nowe leki. Rozmowa z prof. Iloną Kopytą

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) pozostaje jedną z najcięższych chorób nerwowo-mięśniowych wieku rozwojowego. Mimo postępu nauki wciąż nie dysponujemy leczeniem przyczynowym, a standard leczenia opiera się na sterydoterapii i opiece wielospecjalistycznej. Diagnostyce i leczeniu wciąż towarzyszy ogromny ciężar zarówno społeczny jak i systemowy. O wyzwaniach diagnostycznych, niezaspokojonych potrzebach terapeutycznych oraz miejscu wamorolonu w praktyce klinicznej opowiada portalowi PolitykaZdrowotna.com prof. dr hab. n. med. Ilona Anna Kopyta, neurolog dziecięcy, kierująca Katedrą Chorób Wieku Rozwojowego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.

PolitykaZdrowotna.com: Zacznijmy naszą rozmowę od pytania, jak wygląda dziś sytuacja chorych z dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) w Polsce i gdzie widzi Pani największe niezaspokojone potrzeby?

Prof. Ilona A. Kopyta: Niezaspokojonych potrzeb jest naprawdę dużo. Zaczynając od samego początku ścieżki pacjenta, u którego rozpoczynają się objawy kliniczne, aż po etap dorosłości. Z jednej strony widzimy opóźnienia diagnostyczne, wciąż zdarzają się chłopcy, u których rozpoznanie stawiane jest zdecydowanie za późno. Z drugiej strony nawet po diagnozie nie wszyscy trafiają do ośrodków z doświadczeniem w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a, gdzie można zaplanować leczenie i rehabilitację zgodnie z aktualnymi standardami. 

Do tego dochodzi problem przejścia do opieki nad dorosłymi pacjentami. Choroba nie kończy się w 18. roku życia, a tranzycja pacjenta, który zaczyna chorować na przewlekłą chorobę w dzieciństwie i wymaga kontynuacji leczenia w wieku dorosłym jest zagadnieniem wymagającym jeszcze wielu rozwiązań praktycznych. Mówimy o chorobie przewlekłej wymagającej stałego, mądrego oraz multidyscyplinarnego prowadzenia. To nie jest jednorazowa decyzja terapeutyczna. To jest ciągłe ważenie korzyści i ryzyka, monitorowanie powikłań, modyfikowanie leczenia, planowanie rehabilitacji, wsparcia kardiologicznego, pulmonologicznego i psychologicznego. Jeżeli brakuje koordynacji, rodzina zostaje z tym wszystkim w dużej mierze sama.

PZ: Po czym rodzice i opiekunowie w przedszkolu mogą najwcześniej zauważyć, że z rozwojem ruchowym dziecka dzieje się coś niepokojącego?

IAK: W dystrofii mięśniowej Duchenne’a nie mamy badania przesiewowego w okresie noworodkowym, więc chorobę rozpoznajemy po objawach. Pierwsze sygnały mogą być bardzo różne. U części chłopców już we wczesnym dzieciństwie widać opóźnienie rozwoju ruchowego: później siadają, później zaczynają chodzić, czyli z opóźnieniem osiągają kamienie milowe przewidziane w przebiegu prawidłowego rozwoju dziecka. W innych przypadkach wczesne kamienie milowe są w normie, a dopiero w wieku około 3-4 lat dzieci te zaczynają wyraźnie odstawać od rówieśników.

Są to dzieci, które są wolniejsze, szybciej się męczą, zostają z tyłu podczas zabawy, mają trudności z bieganiem, jazdą na rowerze. Po schodach wchodzą, trzymając się mocno poręczy i dostawiając nogi, zamiast biec naprzemiennie jak rówieśnicy. W przedszkolu często widać też, że wstają z podłogi z wyraźnym wysiłkiem, w nieprawidłowym wzorcu, podpierając się rękami o uda. Raz zobaczony taki sposób poruszania daje bardzo mocny sygnał, że trzeba dziecko diagnozować, szczególnie, że choroba ta ma charakter postępujący, a więc objawy nie ustępują tylko się nasilają.

PZ: Jaką rolę na tym etapie odgrywa lekarz podstawowej opieki zdrowotnej? Na co konkretnie powinien zwrócić uwagę w wywiadzie i badaniu?

IAK: Pierwszym lekarzem, do którego trafia takie dziecko, jest zwykle pediatra lub lekarz rodzinny w POZ. Kluczowe są dwie rzeczy: dobrze zebrany wywiad i podstawowe badanie fizykalne.

W wywiadzie trzeba dopytać nie tylko o aktualne objawy, ale też o historię rodziny, szczególnie męskich krewnych po stronie matki. Często słyszymy historię o wujku, który zmarł w wieku kilkunastu lat na niewyjaśnioną chorobę neurologiczną albo o bracie matki, który miał narastające problemy z chodzeniem. W chorobach sprzężonych z chromosomem X (dlatego chorują chłopcy), to bardzo ważna wskazówka, ale rodzice sami o tym nie powiedzą, jeśli nikt ich o to nie zapyta.

W badaniu fizykalnym trzeba dziecko po prostu obejrzeć: jak wygląda jego chód, jak wstaje z podłogi, jak pokonuje schody, jak wyglądają jego łydki. To są proste elementy, ale bez nich bardzo łatwo pójść diagnostycznie w złą stronę. Te podstawy diagnostyczne, czyli  badanie fizykalne i wywiad rodzinny są wciąż niedoceniane i wymagają edukacji. Konieczne jest także powtarzanie szkoleń w tym zakresie, a także szkolenia na konkretnych przykładach, z oglądaniem pacjentów bądź filmów z pacjentami z problemami motorycznymi. 

PZ: Jakie badania powinni zlecać pediatrzy przy podejrzeniu choroby nerwowo-mięśniowej i na co zwrócić uwagę w interpretacji wyników?

IAK: Jeżeli mamy chłopca z pogorszeniem sprawności ruchowej, to pierwszym krokiem po wywiadzie i badaniu są podstawowe badania biochemiczne z krwi. Problem pojawia się wtedy, gdy ograniczamy się do tzw. prób wątrobowych. W DMD aktywność aminotransferaz (AST, ALT) bywa bardzo wysoka, ale nie dlatego, że choruje wątroba, tylko dlatego, że uszkodzone są mięśnie.

Jeżeli lekarz zinterpretuje taki wynik wyłącznie jako problem dotyczący wątroby i nie zleci oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej (CK), to może przez długi czas leczyć niewłaściwy narząd. Tymczasem bardzo wysokie aktywności CK przy typowym obrazie klinicznym powinny od razu skierować myślenie w stronę dystrofii mięśniowej, ewentualnie innych schorzeń mięśni. Choć w przypadku DMD aktywność ta jest szczególnie wysoka i może wynosić nawet kilkadziesiąt tysięcy, przy normie około 300U/l. To jest badanie proste, tanie i dostępne w każdej podstawowej diagnostyce, ale trzeba o nim pamiętać.

PZ: Do kogo i kiedy takie dziecko powinno zostać skierowane z POZ? Jak wygląda dalsza ścieżka diagnostyczna?

IAK: Jeśli u dziecka obserwujemy typowe objawy takie jak: narastające trudności ruchowe, charakterystyczny sposób wstawania, powiększone łydki i mamy nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych, to nie ma na co czekać. Takiego pacjenta należy skierować do neurologa dziecięcego.

Dziś złotym standardem jest potwierdzenie rozpoznania badaniem genetycznym. W przeszłości częściej wykonywaliśmy badanie EMG czy biopsję mięśnia; są to procedury inwazyjne i bolesne, więc obecnie sięgamy po nie tylko wtedy, gdy diagnostyka genetyczna nie daje jednoznacznej odpowiedzi. W większości przypadków wystarczy pobranie krwi do badań genetycznych, żeby postawić rozpoznanie i zaplanować dalsze postępowanie, a także prognozę.

PZ: Gdzie Pani Profesor widzi dziś zatem największe wyzwanie w procesie diagnostycznym DMD i który element ścieżki diagnostycznej pacjenta wymaga poprawy?

IAK: Największym problemem nie jest brak technologii, tylko brak świadomości. Zdarza się, że dzieci z oczywistymi objawami choroby mięśniowej są przez miesiące diagnozowane w kierunku chorób wątroby, bo nikt nie zlecił CK albo nikt nie zapytał o rodzinny wywiad. Z mojego punktu widzenia to nie jest powód do krytyki, ale mocny argument za systematycznymi szkoleniami dla POZ, pediatrów i personelu przedszkoli.

Jeżeli pediatra raz, czy dwa razy, zobaczy dziecko z typowym obrazem dystrofii Duchenne’a oraz wyniki badania aktywności CK tego się już nie zapomina. Wtedy droga diagnostyczna bardzo się skraca, a w chorobach rzadkich zwłoka w rozpoznaniu zawsze działa przeciwko pacjentowi.

PZ: Standard leczenia DMD od lat opiera się na sterydoterapii. Co w tym standardzie jest Pani zdaniem niepodważalne, a co wciąż pozostaje kompromisem między skutecznością a bezpieczeństwem?

IAK: Tak, sterydoterapia pozostaje podstawą leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Wiemy z wielu badań, że odpowiednio wcześnie włączone i właściwie prowadzone leczenie prednizonem czy deflazakortem wydłuża okres samodzielnego chodzenia, opóźnia rozwój skoliozy, chroni funkcję serca i mięśni oddechowych, zmniejsza ryzyko osteoporozy, przykurczów i oczywiście bardzo korzystnie wpływa na stan emocjonalny dziecka i komfort jego życia. Można powiedzieć, że dzięki sterydom udaje się kupić czas, bardzo realny czas sprawności dla dziecka i rodziny. 

To leczenie ma jednak swoją cenę. Płacimy za to działaniami niepożądanymi, które dobrze znamy z praktyki, jak: zahamowanie wzrostu, przyrost masy ciała, problemy z kośćcem (od osteopenii po złamania), cushingoidalny wygląd, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, nadciśnienie, bóle brzucha czy hiperglikemie. Bardzo obciążające są też zmiany zachowania: wahania nastroju, drażliwość, zaburzenia snu. W efekcie u części pacjentów nie udaje się utrzymać dawki, którą z punktu widzenia choroby uznalibyśmy za optymalną.

PZ: Czyli z jednej strony mamy lek, który realnie spowalnia chorobę, z drugiej niesie ryzyko działań niepożądanych, które ograniczają możliwość jego stosowania.

IAK: Dokładnie tak. Dlatego każdy krok w stronę terapii o podobnej skuteczności, ale z łagodniejszym profilem bezpieczeństwa, jest w DMD tak ważny. Pamiętajmy jednak, ze większość pacjentów stosujących przewlekłą sterydoterapię toleruje leczenie dobrze i nie rozwija objawów niepożądanych.

PZ: Zarejestrowany pod koniec 2023 r. w EU wamorolon jest wskazywany jako nowa opcja leczenia w zakresie sterydoterapii u pacjentów z DMD.

IAK: Wamorolon został zaprojektowany tak, by zachować działanie przeciwzapalne, a jednocześnie w mniejszym stopniu aktywować te mechanizmy, które odpowiadają za klasyczne działania niepożądane sterydów. Różni się strukturą chemiczną, a do tego działa antagonistycznie na receptor mineralokortykoidowy. W praktyce przekłada się to na łagodniejszy wpływ na kości, wzrastanie i gospodarkę wodno-elektrolitową, przy porównywalnej skuteczności klinicznej.

W randomizowanych badaniach z udziałem chłopców z DMD wykazano, że wamorolon w dawce 6 mg/kg/dobę zapewnia porównywalną kontrolę choroby jak prednizon 0,75 mg/kg/dobę jeśli chodzi o testy funkcji motorycznych czy utrzymanie sprawności. Jednocześnie obserwowano mniej nasilone zahamowanie wzrostu, korzystniejsze parametry dotyczące kośćca i sygnały mniejszego nasilenia problemów behawioralnych. To są bardzo konkretne różnice z punktu widzenia codziennej opieki nad pacjentami z DMD.

PZ: W publikacji pojawia się mocny akcent, że przy przejściu z klasycznego sterydu na wamorolon kluczowe jest utrzymanie pełnej, zalecanej dawki.

IAK: To jest niezwykle istotne. Dane z badań pokazują jasno, że dawka 6 mg/kg/dobę jest dawką optymalną, zapewniającą stabilną kontrolę choroby. Niższa dawka może być klinicznie odczuwalna w krótkim okresie, ale w dłuższej perspektywie widzimy pogorszenie części parametrów funkcji motorycznych. Jeżeli więc decydujemy się na przejście z prednizonu na wamorolon powinnismy to zrobić zgodnie z zapisami rejestracyjnymi w dawce 6mg/kg.

PZ: Jakie grupy pacjentów z DMD odniosłaby korzyści z jego stosowania i dlaczego? 

IAK: Patrzę na wamorolon przede wszystkim jako na realną alternatywę dla klasycznych doustnych sterydów, szczególnie u tych pacjentów, u których działania niepożądane tradycyjnej sterydoterapii stają się barierą dla leczenia. Jeżeli mamy lek o podobnej skuteczności, a wyraźnie lepszym profilu bezpieczeństwa w kluczowych obszarach, takich jak wzrastanie czy zdrowie kości, to naturalne jest, że chcielibyśmy mieć możliwość jego stosowania w codziennej praktyce.

To nie jest tak, że wamorolon zastępuje inne terapie modyfikujące przebieg choroby. Kortykosteroid, czy to będzie prednizon, deflazakort, czy wamorolon pozostaje filarem, na którym opieramy całą opiekę nad pacjentem. W wielu badaniach nad nowymi lekami utrzymanie sterydoterapii jest wręcz warunkiem udziału. Dlatego dyskusja o wamorolonie nie jest dyskusją co stosować zamiast, tylko jak poprawić standard leczenia, żeby było ono skuteczne i bardziej akceptowalne dla dziecka i rodziny.

PZ: W DMD ogromną rolę odgrywa nie tylko farmakoterapia, ale też organizacja opieki. Jak powinna wyglądać z Pani perspektywy dobrze zorganizowana, wielospecjalistyczna opieka nad chłopcem z dystrofią Duchenne’a?

IAK: DMD nie kończy się na neurologii. To choroba, która zgodnie z aktualnym standardem opieki nad pacjentem z chorobą nerwowo-mięśniową wymaga zespołu: neurologa dziecięcego, kardiologa, pulmonologa, ortopedy, fizjoterapeuty, psychologa, a w późniejszych etapach także specjalistów medycyny paliatywnej. Kluczowe jest, aby ta opieka była skoordynowana, najlepiej w ramach ośrodka z doświadczeniem w DMD, a nie rozproszona po kilkunastu poradniach, do których rodzina próbuje dostać się samodzielnie.

Koordynacja opieki to nie tylko wygoda, ale przede wszystkim bezpieczeństwo i lepsza skuteczność terapii. Jeżeli pacjent ma zaplanowane regularne badania echokardiograficzne, spirometrię, ocenę densytometryczną, jeżeli fizjoterapeuta i ortopeda współpracują z neurologiem i kardiologiem, to jest zupełnie inny poziom bezpieczeństwa niż wtedy, gdy każda decyzja podejmowana jest w oderwaniu od reszty. Niestety w Polsce wciąż brakuje sieci formalnie umocowanych ośrodków eksperckich, a to jest jeden z warunków nowoczesnej opieki nad chorobami rzadkimi.

PZ: Wspominała Pani, że jednym z głównych wyzwań na ścieżce pacjenta z DMD jest przekroczenie pełnoletniości. Dlaczego? 

IAK: Po wyzwaniach diagnostycznych krytycznym momentem jest wejście pacjenta w dorosłość. DMD nie kończy się w wieku 18 lat, natomiast system opieki bardzo często traktuje tę granicę jak ostre cięcie. Pacjent, który przez lata jest prowadzony w poradni neurologii dziecięcej powinien znaleźć się pod opieką specjalistów dla dorosłych, a my wciąż nie mamy dobrze zaprojektowanej ścieżki takiego przejścia. To proces, który jest tranzycją, a nie prostym transferem z systemu opieki nad dzieckiem do systemu opieki nad dorosłym. W kwestii zrozumienia tego zagadnienia także niezbędne są szkolenia i wypracowanie stosownej strategii działania, w tym rekomendacji w tym zakresie. Problem tranzycji to zagadnienie wymagające wielu rozwiązań oczywiście nie tylko na terenie naszego kraju; uważa się, że przekazywanie pacjenta powinno zaczynać się stopniowo około 13 roku życia. 

Potrzebne są jasno wskazane ośrodki, które przejmują odpowiedzialność za dalsze leczenie, wraz z przekazaniem pełnej dokumentacji, planu terapeutycznego, rehabilitacji oraz nadzoru kardiologicznego i pulmonologicznego. W wielu przypadkach tego po prostu brakuje. Młody dorosły z ciężką, postępującą chorobą na chwilę wpada w próżnię systemową, a rodzice znów stają się koordynatorami całej opieki.

Modelowo powinniśmy dążyć do rozwiązań, w których za płynne przejście odpowiada konkretny zespół i koordynator. Ktoś, kto zna pacjenta od strony neurologicznej, ale też potrafi skoordynować pracę innych specjalistów: kardiologa, pulmonologa, endokrynologa, fizjoterapeuty, psychologa. Dziś takie podejście funkcjonuje jedynie w kilku doświadczonych ośrodkach; w skali kraju nadal jest raczej wyjątkiem niż standardem.W ramach mojej pracy w zarządzie EPNS (European Pediatric Neurology Society) weszłam do grupy roboczej zajmującej się tranzycja dziecka z choroba neurologiczna do opieki dla dorosłych i  w tym zakresie podjęliśmy współpracę z European Academy of Neurology (EAN).

PZ: Niedawno została Pani powołana do pełnienia funkcji współprzewodniczącej nowej grupy roboczej w European Pediatric Neurology Society (EPNS). Chciałabym zapytać jakie wyzwania widzi Pani Profesor w tej funkcji w kontekście chorób rzadkich, takich jak DMD? Czy ta pozycja daje szansę na mocniejsze wybrzmienie głosu pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a na poziomie europejskim i lepszą wymianę dobrych praktyk między ośrodkami?

IAK: Traktuję tę funkcję przede wszystkim jako szansę na lepsze zsynchronizowanie polskiej neurologii dziecięcej z europejskimi standardami. W EPNS toczą się prace nad wytycznymi, programami szkoleniowymi, projektami badawczymi. Możemy w większym stopniu uczestniczyć w tych procesach, a z drugiej strony możemy lepiej pokazywać nasze doświadczenia i potrzeby. Dla pacjentów z DMD oznacza to choćby większą szansę na udział ośrodków z Polski w międzynarodowych projektach czy szybszą adaptację rekomendacji dotyczących organizacji opieki.

Choroby nerwowo-mięśniowe, w tym DMD, to obszar wymagający ciągłego uczenia się, zarówno jeśli chodzi o farmakoterapię, jak i o rehabilitację czy opiekę wspierającą. Im więcej neurologów dziecięcych ma dostęp do nowoczesnej wiedzy i możliwości wymiany doświadczeń z kolegami z innych krajów, tym lepszą opiekę możemy zaoferować naszym pacjentom.

PZ: Gdyby miała Pani wskazać trzy rzeczy, które rodzina chłopca z nowo rozpoznaną dystrofią mięśniową Duchenne’a powinna zapamiętać z naszej rozmowy, co by to było?

IAK: Po pierwsze: że nie są sami i że warto jak najszybciej trafić do ośrodka z doświadczeniem w DMD, gdzie zaplanujemy leczenie i opiekę. Po drugie: że sterydoterapia, czy to w postaci klasycznych leków, czy wamorolonu jest filarem terapii, ale musi być prowadzona świadomie, z monitorowaniem działań niepożądanych i pełną informacją dla rodziny. I po trzecie, że bardzo wiele zależy od organizacji opieki: od rehabilitacji, wsparcia psychologicznego, profilaktyki kardiologicznej i oddechowej. Leki są niezwykle ważne, ale nie załatwią wszystkiego.