Listopad czyli trwający miesiąc świadomości raka płuca, skłania do przemyśleń na temat aktualnej sytuacji pacjentów z tą chorobą. W kontekście zapowiedzi wiceministra Miłkowskiego w temacie weryfikacji programu lekowego B.6 i jednoczesnym adaptacji wytycznych leczenia NCCN do polskich realiów, zasadne jest pytanie co się zmieni od stycznia 2023? Odpowiedzią jest rozmowa z Konsultantem Krajowym w dziedzinie onkologii prof. Maciejem Krzakowskim

Adaptacja wytycznych NCCN do polskich realiów

Adaptacja wytycznych NCCN – czy będą one traktowane jako wskazówka, czy jako zalecenie jak należy leczyć pacjentów z nowotworami płuc?

The National Comprehensive Cancer Natwork (NCCN) jest organizacją skupiającą większość amerykańskich ośrodków onkologicznych (np. MD Anderson Cancer Center - MDACC lub Memorial Sloan Kettering Cancer Center – SKCC), które prowadzą wielospecjalistyczne  postępowanie przeciwnowotworowe. Wytyczne – opracowywane przez NCCN – zapewniają kompleksowość postępowania (odnoszą się do profilaktyki, diagnostyki, terapii, rehabilitacji i obserwacji po leczeniu) i są powszechnie uznawanym źródłem informacji na świecie. Istotną cechą wytycznych NCCN jest bieżące uaktualnianie na podstawie najnowszych obserwacji uzyskiwanych z badań naukowych. Opracowanie wytycznych jest obecnie – w związku z szybką ewolucją wiedzy – zadaniem trudnym i wymaga zaangażowania bardzo wielu specjalistów oraz zaplecza organizacyjnego (np. informatycy, statystycy, analitycy). Uznaliśmy – w gronie krajowych ekspertów reprezentujących wszystkie specjalności uczestniczące w postępowaniu przeciwnowotworowym – za uzasadnione adaptować wytyczne NCCN. Adaptowanie oznacza wykorzystanie wytycznych NCCN z uwzględnieniem warunków organizacyjnych istniejących w Polsce. Wytyczne NCCN – po adaptacji do naszych warunków – będą obowiązującym pakietem zaleceń w Polsce. Adaptacja wytycznych postępowania w nowotworach płuca będzie przeprowadzona w 2023 roku, ponieważ polskie wytyczne były opublikowane w 2022 roku – w pierwszej kolejności przyjęliśmy za wskazane adaptowanie wytycznych NCCN w nowotworach, w których nie ma polskich opracowań. Istotne jest, że adaptowanie wytycznych NCCN zostało zaakceptowane przez Ministerstwo Zdrowia.

Nowy kształt leczenia nowotworów płuca

- Minister Miłkowski niejednokrotnie mówił ostatnio o nowym kształcie programu lekowego B.6 dla pacjentów z nowotworami płuc, co ma się w nim zmienić?

Zmiany w programie B.6. będą dotyczyły wprowadzenia nowych leków oraz urealnienia zapisów organizacyjnych.

Zaproponowane uzupełnienia w zakresie leków obejmują – po pierwsze – zapewnienie możliwości leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z mniej częstymi zaburzeniami molekularnymi (np. insercje w eksonie 20. genu EGFR lub mutacjami genu KRAS). Po drugie – zaproponowane zostały uzupełnienia istniejących możliwości (np. monoklonalne przeciwciała w leczeniu chorych na NDRP z ekspresją PD-L1 w 50% lub większym odsetku komórek nowotworu) oraz schematów chemioimmunoterapii u chorych z ekspresją PD-L1 mniejszą niż 50% - powiększenie obu wymienionych opcji pozwoli na większą elastyczność w dobieraniu leczenia u poszczególnych chorych z uwagi na różną charakterystykę kliniczną. Proponowane zmiany dotyczą również wprowadzenia immunoterapii do leczenia pierwszej linii chorych na zaawansowanego międzybłoniaka opłucnej.

Zmiany organizacyjne są niemniej ważne. Zaproponowane zostały zmiany zapisów dotyczących częstotliwości wykonywania badań w monitorowaniu przebiegu leczenia, które u chorych z długotrwałymi odpowiedziami nie muszą być wykonywane zbyt często. Inną zmianą jest nowe podejście do sytuacji oligoprogresji, co oznacza pojawienie się pojedynczych zmian przy jednoczesnej dobrej kontroli istniejących wcześniej ognisk choroby – w wymienionej sytuacji wskazane jest zastosowanie miejscowego leczenia (np. resekcja lub radioterapia) z kontynuowaniem dotychczasowego postępowania systemowego. Zaproponowano również bardziej racjonalne opisanie kryteriów wyłączenia związanych z współwystępowaniem innych chorób.

 Leki w raku płuca

Z datą kolejnej listy refundacyjnej (styczeń 2023) tracą ważność niektóre decyzje refundacyjne leków dla chorych na raka płuca. Porozmawiajmy chwilę o nich. Czy wyobraża Pan sobie leczenie raka płuca bez immunoterapii w I linii leczenia?

Decyzje refundacyjne powinny zostać przedłużone. Immunoterapia jest niezbędnym elementem leczenia chorych na zaawansowanego NDRP.

Pozostając w temacie immunoterapii i biorąc pod uwagę dostosowywanie leczenie polskich pacjentów do wytycznych NCCN, mamy monoterapię immunoterapią, mamy połączenie immuno i chemioterapii, co z podwójną immunoterapią? Czy zasadne byłoby dołożenie jej do listy leków, z których Państwo jako leczący pacjentów z nowotworem płuc moglibyście korzystać?

Uzupełnienie, które polega na uwzględnieniu tzw. „podwójnej blokady immunologicznej” powinno być jedną z dostępnych opcji postępowania. Należy jednak pamiętać, że wymieniona metoda nie powinna być stosowana powszechnie – „podwójna blokada immunologiczna” może być związana z większym ryzykiem powikłań, a więc powinna być wykorzystywana w ściśle określonych sytuacjach (nie powinna być nadużywana).

Słyszymy wciąż, że dużo problemów na dzień dzisiejszy mamy z diagnostyką, określaniem mutacji genowych, statusu PDL1- co dzieje się i będzie działo z pacjentami których nie uda się oznaczyć w trakcie diagnostyki?

Współczesne leczenie systemowe chorych na zaawansowanego NDRP powinno być wyznaczane przez charakterystykę demograficzno-kliniczną chorych oraz cechy morfologiczne i molekularne. Każde – z wymienionych czynników – mają równorzędne znaczenie, a więc ocena stanu molekularnego nowotworu musi być wykonywane u wszystkich chorych kwalifikujących się do systemowego leczenia. Wykorzystanie diagnostyki molekularnej jest obecnie niedostateczne, co przede wszystkim wynika z niedostatecznej liczby ośrodków diagnostyki molekularnej oraz wadliwego systemu finansowania procedur z zakresu leczenia systemowego (niewłaściwa proporcja finansowania chemioterapii i leczenia ukierunkowanego molekularnie). Oczywiste jest, że ośrodki prowadzące diagnostykę molekularną powinny posiadać odpowiednie certyfikaty jakości badań oraz muszą podlegać okresowej walidacji. Wyzwaniem jest stworzenie warunków dla –  możliwie najszerszego wykorzystywania metody sekwencjonowania kolejnej generacji, która zapewnia ocenę wielu zaburzeń i mniejsze zużycie materiału.

Ozymertynib – preferowana opcja leczenia wg wytycznych NCCN w IV stadium EGFR+ NDRP – jemu również kończy się za chwilę refundacja . Czy dostępność do tej terapii, powinna być utrzymana?

Udostępnienie możliwości stosowania ozymertynibu w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR jest konieczne – lek jest znacznie bardziej skuteczny niż inhibitory I lub II generacji i ma lepszą tolerancję. Leki w programach mają wydawane decyzje refundacyjne na 2 lata i przed podjęciem kolejnych ustaleń prowadzone są negocjacje dotyczące kosztu. Wspomniane postępowanie jest prowadzone w przypadku ozymertynibu i zapewne będzie miało pomyślny finał.

Rzadkie mutacje, w wytycznych NCCN są zabezpieczone terapiami – mam tu na myśli mutacje MET, RET, NTRK czy BRAF oraz drugą linie leczenia pacjentów z mutacją KRAS (G12C). Jak ważna jest dostępność do terapii dla tych pacjentów i czy jest szansa, żeby polscy pacjenci mieli do nich dostęp?

Nie wszystkie leki stosowane u chorych na NDRP z rzadziej występującymi zaburzeniami genetycznymi mają jednakowo silny stopień udowodnienia naukowego, niemniej jednak warto wprowadzić leki ukierunkowane na wymienione zaburzenia w przypadku odpowiednio silnego udokumentowania wartości. Przykładem leków o uzasadnionej wartości są przeciwciała monoklonalne stosowane w przypadku obecności insercji w 20. eksonie genu EGFR lub inhibitory tyrozynowej kinazy u chorych z mutacją G12C genu KRAS. Należy jednak pamiętać, że ostateczny kształt programów lekowych zależy również od stanowiska producentów, którzy w niektórych przypadkach zawieszają postępowanie refundacyjne.

Jak ostatecznie będzie wyglądało (albo jak powinno wyglądać wg Pana Profesora?) w nowym programie B.6 leczenie w I linii dla pacjentów z zaawansowanym (IV stopień) NDRP?

Możliwości leczenia I linii powinny obejmować leki ukierunkowane na znane zaburzenia genetyczne i inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych oraz chemioterapię. Wybranie jednej – spośród wymienionych opcji – zależeć powinno od cech klinicznych oraz wykrycie zaburzeń genetycznych i – w przypadku prawidłowego stanu genów – określenie ekspresji PD-L1 (w przypadku ostatniej z wymienionych cech – stopień ekspresji).

Jedyne na dziś dostępne dla polskich pacjentów leczenie z intencją wyleczenia – również kończy się finansowanie/refundacja z końcem bieżącego roku – czy powinno zostać? Czy dostępność terapii na wcześniejszym niż IV stadium powinno być wykorzystywane częściej?

Odpowiedź na pytanie o stosowanie immunoterapii konsolidującej po jednoczesnej radiochemioterapii jest identyczna do wskazanej dla ozymertynibu. Oczywista jest potrzeba wprowadzania nowoczesnych leków do postępowania o założeniu radykalnym. Przykładem jest stosowanie ozymertynibu w pooperacyjnym leczeniu uzupełniającym po resekcji miąższu płucnego z powodu NDRP – wyniki prospektywnego badania z randomizacją uzasadniają bezdyskusyjnie stosowanie leku u chorych na raka gruczołowego płuca z mutacjami aktywującymi w genie EGFR (delecja w 19. eksonie lub substytucja w eksonie 21.).

Pozostając przy wcześniejszych stadiach NDRP – leczenie adiuwantowe i neoadiuwantowe, które w wytycznych NCCN są rekomendowane w stadiach choroby od IB do IIIA. Dla chorych z mutacją EGFR adiuwantowy ozymertynib, dla chorych z ekspresją PDL>1% atezolizumab, czy możemy się spodziewać dostępu do tych terapii dla polskich pacjentów od nowego roku?

Adiuwantowe leczenie chorych na raka gruczołowego płuca z mutacjami aktywującymi w genie EGFR (delecja w 19. eksonie lub substytucja w eksonie 21.) jest zalecane i z dużym prawdopodobieństwem zostanie wprowadzone do programu B.6, co jednak zależy finalnie od negocjacji z producentem. Immunoterapia pooperacyjna również powinna być rozważona.

Ostatnie pytanie o leki – tym razem w drobnokomórkowym raku płuca (DRP) – aktualnie w programie mamy dostępny atezolizumab, czy zasadne jest dołożenie kolejnej możliwości leczenia tego typu raka płuca? Czy odejście od chemioterapii dla tych pacjentów jest możliwe?

Nie ma możliwości i uzasadnienia dla zrezygnowania z chemioterapii u chorych na raka gruczołowego płuca z mutacjami aktywującymi w genie EGFR (delecja w 19. eksonie lub substytucja w eksonie 21). W leczeniu chorych na drobnokomórkowego raka płuca (DRP). Chemioterapia jest i będzie bardzo ważnym elementem postępowania, a immunoterapia jest uzupełnieniem i w pewnym stopniu poprawia wyniki chemioterapii. Obecnie chemioimmunoterapia u chorych na DRP w IV stopniu zaawansowania jest dostępna w programie B.6., a dodanie kolejnego inhibitora nie wpłynęłaby istotnie na dostępność metody.   

Decyzja o sekwencji podawania leków, kolejnych liniach leczenia dla poszczególnego pacjenta powinna być dyktowana zapisami programu lekowego – decyzją administracyjną czy EBM i doświadczeniem lekarza prowadzącego?

Postępowanie przeciwnowotworowe (w tym – sekwencyjne leczenie systemowe) powinno być uzależnione od indywidualnej charakterystyki klinicznej chorych i morfologiczno-molekularnej nowotworów. Wymieniona zasada dotyczy wszystkich nowotworów! Doświadczenie kliniczne ma zatem podstawowe znaczenie – mam na myśli doświadczenie w kwalifikowaniu chorych i prowadzeniu leczenia oraz zarządzaniu – często nieuniknionymi – powikłaniami. Zapisy programów lekowych mają oczywiście pewne znaczenie, ale podstawą jest odpowiednia kompetencja lekarzy.

Dziękujemy za rozmowę.

Dziękuję