- Na dziś leczenie uzupełniające, zarówno przed- jak i pooperacyjne, jest dostępne w programie lekowym dla pacjentek na wczesnym etapie choroby. Rak piersi to taka choroba, w której od początku pojedyncze komórki nowotworowe wydostają się poza lokalizację pierwotną i na bardzo wczesnym stadium choroby już się z tej piersi wydostają. Jako graniczną określa się wielkość guza 1 cm, kiedy guz jeszcze nie wydala komórek nowotworowych poza swój obręb. W przypadku większych guzów już komórki mogą być wydalane poza jego obręb, a nawet pojedyncze mogą dać w późniejszym etapie początki przerzutów odległych. W związku z tym trzeba podać pacjentce skuteczne leczenie okołooperacyjne. W niektórych przypadkach bardziej agresywnych guzów stosuje się leczenie przedoperacyjne, ponieważ wykazano lepsze efekty niż samo leczenie pooperacyjne. Podsumowując prawie we wszystkich wczesnych przypadkach w tej chwili stosuje się leczenie uzupełniające. Oczywiście rodzaj leczenia zależy przede wszystkim od tego, jaki jest typ biologiczny guza. Są przypadki, kiedy leczenie uzupełniające może ograniczyć się tylko do hormonoterapii, jeżeli guz nie jest zbyt zaawansowany. W przypadku guzów trójujemnych i guzów HER-2 dodatnich zawsze jest to dziś jakiś rodzaj chemioterapii. Istnieją również badania, które pokazują korzyści dla pacjentek ze stosowania immunoterapii okołooperacyjnie w guzach trójujemnych. Przy rakach HER-2 dodatnich największą korzyść pacjentki odnoszą z leczenia celowanego anty HER-2.

- Tak, zdecydowanie. Ten obszar jest cały czas badany, a wyniki tych badań nie pozostawiają cienia wątpliwości. Są określone grupy pacjentek, które z leczenia okołooperacyjnego mogą odnieść doskonałe korzyści. Badanie opublikowane już chwilę temu wykazało, że zastosowanie immunoterapii konkretnie pembrolizumabu u pacjentek z trójujemnym rakiem piersi właśnie w leczeniu okołooperacyjnym, ponieważ zaczynamy leczenia przed operacją i kontynuujemy leczenie jeszcze po operacji. Daje największe korzyści i zwiększa w istotny sposób szansę na całkowite wyleczenie. Kolejnym obszarem do poprawy w tym zakresie jest dostępność do olaparybu dla pacjentek z mutacja BRCA 1/2 w badaniu genetycznym guza w leczeniu uzupełniającym. Ta grupa nie jest nadmiernie liczna, bo to tylko kilka procent nowodiagnozowanych pacjentek, a korzyść z podania uzupełniającego leczenia olaparybem jest udowodniona klinicznie. Wykazano statystycznie istotną różnicę, jeżeli chodzi o zmniejszanie ryzyka nawrotu choroby i jest to na pewno leczenie potrzebne tej grupie chorych.

- Uzupełniające leczenie okołooperacyjne chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) polegało do niedawna wyłącznie na stosowaniu chemioterapii oraz radioterapii. Chemioterapia (schemat z pochodną platyny i – najczęściej - winorelbiną) powoduje zwiększenie prawdopodobieństwa przeżycia 5 - letniego o około 5 proc. Podobną korzyść można uzyskać po zastosowaniu chemioterapii przedoperacyjnej, ale zwiększa się wówczas ryzyko powikłań związanych z leczeniem chirurgicznym. Radioterapia pooperacyjna jest obecnie stosowana wyłącznie u chorych poddawanych niedoszczętnej resekcji lub w przypadku niewiarygodnego określenia stanu węzłów chłonnych śródpiersia. Od niedawna pooperacyjne leczenie uzupełniające inhibitorem tyrozynowej kinazy EGFR u chorych na raka niepłaskonabłonkowego (przede wszystkim - rak gruczołowy) z obecnością aktywujących mutacji w genie EGFR znacznie poprawia rokowanie - ryzyko zgonu jest mniejsze o 69 proc. w porównaniu do chorych nie otrzymujących pooperacyjnego leczenia anty-EGFR ozymertynibem.

Reklama

Wartościowe jest również stosowanie pooperacyjnej immunoterapii uzupełniającej po wcześniejszej chemioterapii. Czas przeżycia całkowitego chorych otrzymujących atezolizumab wynosi 85 proc. wobec 67 proc. chorych, którzy po resekcji otrzymywali jedynie chemioterapię. Uzupełniejące leczenie może również polegać na stosowaniu przedoperacyjnej immunoterapii niwolumabem łącznie z chemioterapią. Odsetek całkowitych odpowiedzi u chorych otrzymujących przedoperacyjną immunochemioterapię wynosi około 24 proc. wobec 2 proc. u chorych po przedoperacyjnej chemioterapii.

Uzupełniające leczenie pooperacyjne ozymertnibem powinno być stosowane u wszystkich chorych z potwierdzoną obecnością mutacji aktywujących w genie EGFR (delecja w eksonie 19. lub substytucja w eksonie 21.), co dotyczy około 12 proc. osób w Polsce. Ryzyko nawrotu choroby zmniejsza się o około 83 proc., a leczenie jest dość dobrze tolerowane i większość chorych może ukończyć 3 - letni okres stosowania ozymertynibu. Skuteczność wymienionego leczenia nie różni się istotnie u chorych, którzy wcześniej otrzymali pooperacyjną chemioterapię. Uzupełniające leczenie pooperacyjne ozymertynibem jest finansowane w ramach lekowego programu B.6.

Pooperacyjna immunoterapia atezolizumabem powinna być stosowana - przede wszystkim - u chorych z dużą ekspresją PD-L1 (biomarker dla immunoterapii), co oznacza ekspresję w przynajmniej 50 proc. komórek nowotworu. Większe korzyści odnoszą chorzy w bardzo dobrym stanie sprawności i z rozpoznaniem raka nie-płaskonabłonkowego. Podczas stosowania immunoterapii należy liczyć się z występowaniem niepożądanych działań leczenia, co uzasadnia staranne kwalifikowanie chorych pod względem oceny stanów współistniejących stanowiących ryzyko powikłań immunoterapii. Leczenie pooperacyjne atezolizumabem nie jest obecnie finansowane w Polsce.

Dostępność uzupełniającego leczenia pooperacyjnego ozymertynibem jest zapewniona, a zapisy programu lekowego umożliwiają jego stosowanie. Najbardziej istotnym problemem jest niedostateczne wykorzystywanie diagnostyki molekularnej. Każdy chory z rozpoznaniem raka niepłaskonabłonkowego płuca poddawany resekcji powinien mieć oznaczony stan genu EGFR w celu zakwalifikowania do leczenia ozymertynibem.

Wartość uzupełniającej immunoterapii pooperacyjnej jest obecnie przedmiotem oceny w MZ i AOTMiT. Mam nadzieję, że wynik oceny będzie pozytywny - korzyści z immunoterapii u chorych z ekspresją PD-L1 w przynajmniej 50 proc. komórek nowotworu są bezdyskusyjne.  

- Raki nerki, choć nie są chorobą częstą, stanowią problem kliniczny ze względu na swoją oporność na klasyczne formy leczenia systemowego. Tam, gdzie jest to wskazane, sięgamy po immunoterapię z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego oraz leki ukierunkowane molekularnie - głównie o aktywności anty-angiogennej - hamujących tworzenie naczyń odżywczych dla guza jako ważnego mechanizmu promocji rozwoju choroby nowotworowej.  Dotychczas leczenie systemowe stosowane było tylko w przypadku rozsiewu choroby nowotworowej o tym punkcie wyjścia. Niemniej od niedawna immunoterapia nowej generacji wykorzystywana jest także w leczeniu uzupełniającym raka nerki - po resekcji guza pierwotnego - u chorych, u których istnieje wysokie ryzyko rozsiewu choroby jeszcze przed usunięciem zmiany pierwotnej - w konsekwencji nawrotu choroby nowotworowej - wtedy często w postaci rozsianej. Statystyki mówią, że zagrożenie to jest realne w 30 proc. przypadków i rośnie do blisko 50 proc. w sytuacji bardzo zaawansowanych miejscowo lub regionalnie guzów o wyższym stopniu złośliwości histologicznej.  

Stosując pembrolizumab możemy spodziewać się zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby nowotworowej lub śmierci pacjenta o ok. 30 proc. oraz istotnego wydłużenia czasu wolnego od choroby (od and. disease-free survival, DFS) w porównaniu do obserwacji (w badaniu rejestracyjnym KN 564 w ramieniu kontrolnym stosowano placebo). Choć publikowane dane mają charakter wstępny - bowiem po medianie obserwacji przekraczającym 30 miesięcy w poddanych ocenie grupach nie udało się osiągnąć median DFS - wiemy, że przeżycie wolne od nawrotu po 2 latach od rozpoczęcia leczenia wynosi 78 proc. (wobec 67 proc. w grupie kontrolnej). Na dane dotyczące wpływu omawianego leczenia na czas całkowitego przeżycia (overall survival, OS) przyjdzie nam poczekać dłużej.

- Dostępne dane wskazują, że największe korzyści z leczenia uzupełniającego immunoterapią pembrolizumabem odniosą chorzy, u których ryzyko nawrotu jest najwyższe. Są to chorzy, u których choroba rozpoznawana jest na etapie znacznego zaawansowania miejscowego - guzów o znacznym rozmiarze i/lub wykraczających naciekiem poza nerką - lub regionalnego - tj. z udokumentowanym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych przez przerzuty nowotworowe. Również są to chorzy z tzw. oligo-rozsiewem - obecnością nielicznych bądź skupionych przerzutów odległych, które to zmiany udało się usunąć chirurgicznie wraz z guzem pierwotnym (tzw. populacja M1 NED - od ang. "M1 with no evidence of disease"). Jako, że ryzyko nawrotu choroby nowotworowej rośnie wraz ze wzrostem stopnia złośliwości guza nowotworowego i obecności tzw. komponenty mięsakowej, ten czynnik także brany jest pod uwagę w momencie podejmowania decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia uzupełniającego leczenie operacyjne.

Podsumowując wyniki badania rejestracyjnego pembrolizumabu w tym wskazaniu (badanie KN 564) należy stwierdzić, że prawdopodobnie (analiza podgrup) niższe korzyści z omawianego leczenia mogą odnieść chorzy z guzami o niższym stopniu złośliwości (w badaniu - G2 wobec G3/G4), z niższą ekspresją (gęstością na powierzchni komórek guza) markera w postaci białka PD-L1, zaawansowani wiekowo (w badaniu - po 65 rż) oraz w gorszym stanie sprawności ogólnej (ECOG PS 1 wobec ECOG PS 0).

Ponadto potencjalne korzyści z leczenia uzupełniającego pembrolizumabem, omówione wyżej, musimy ważyć ryzykiem potencjalnych działań niepożądanych. Przede wszystkim należy brać pod uwagę rzadko spotykane, ale potencjalnie groźne i związane z samym mechanizmem działania leku, tzw. "auto-immunologiczne" działania niepożądane - rozwijające się na podłożu nadmiernej aktywacji układu immunologicznego. Nieprawidłowo reagujący układ immunologiczny w takim przypadku niszczy zdrowe tkanki. Ogólnie rzecz biorąc leczenie to uważane jest za bezpieczne, niemniej istotne, z punktu widzenia klinicznego, działania niepożądane związane z prowadzonym leczeniem, niezależnie od mechanizmu ich rozwoju, występują u około 18 proc. pacjentów. W takim przypadku często prowadzą do wcześniejszego zakończenia leczenia - planowo trwającego 1 rok. Nie obserwowano przypadków śmierci z powodu pojawiających się działań niepożądanych indukowanych prowadzoną immunoterapią uzupełniającą.

Rzeczywiście w Polsce nie mamy dostępu do refundacji immunoterapii stosowanej w tej strategii. A potrzeba istnieje i dotyczy chorych o wysokim ryzyku nawrotu raka nerki - pomimo zastosowania u nich operacyjnego leczenia o intencji radykalnej - leczenia prowadzonego z intencją wyleczenia.

W mojej opinii z jednej strony potrzeba, a z drugiej dostępne dane wskazujące na skuteczność i bezpieczeństwo takiego postępowania, stwarzają tą przestrzeń. Wobec powyższych powinniśmy dążyć do tego, by dla grupy chorych, w której dowiedziono skuteczności omawianego leczenia, immunoterapia uzupełniająca była dostępna i finansowana ze środków publicznych.