Mamy coraz lepsze leki na cukrzycę. I coraz więcej chorych.

Chorych na cukrzycę typu 2 przybywa i trzeba zaproponować im terapię, która nie tylko obniży cukier we krwi, ale i ochroni ważne narządu przed szkodliwym wpływem nadmiaru glukozy w naczyniach krwionośnych. O tym, w jaki sposób nowoczesne leki zrewolucjonizowały leczenie jednej z najpowszechniejszych chorób cywilizacyjnych. rozmawiamy z prof. dr. n. med. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Ile osób w Polsce choruje na cukrzycę typu 2?

Dokładnych danych nie mamy, tylko ogólne zestawienie osób leczonych z jej powodu. Według danych NFZ są to osoby, które realizują recepty na paski czy na leki przeciwcukrzycowe. Jest ich ok. dwa i pół miliona. Jest też duża grupa pacjentów, którzy mają cukrzycę, ale jest ona nierozpoznana. Bo to podstępna choroba, która na początku nie daje żadnych objawów. No i mamy parę procent osób, które nie wymagają leku do leczenia cukrzycy typu 2. Mówimy więc o ok. trzech milionach osób w Polsce, ale myślę, że jednak jest ich więcej.

Dziesięć lat temu szacowano, że wtedy było ich blisko 300 tysięcy mniej.

Tak, liczby konsekwentnie z roku na rok rosną.

Jak wygląda leczenie cukrzycy typu 2?

Są ogólne zasady i algorytm postępowania wydane przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Natomiast leczenie dostosowujemy do każdego pacjenta indywidualnie. Uwzględniamy wiek chorego i narażenie na objawy niepożądane. Bierzemy pod uwagę to, jak chory będzie przestrzegać zaleceń. Np. uważamy, że powinien przyjmować insulinę cztery razy dziennie, a on mówi, że może tylko raz, bo ma taką pracę, która uniemożliwia iniekcje albo zwyczajnie nie chce się tyle razy kłuć. Wtedy szukamy rozwiązania, które byłoby dla niego do przyjęcia. Przez ostatnie dwa-trzy lata zaszła rewolucyjna zmiana w leczeniu cukrzycy. Uczymy się teraz na nią patrzeć i  dobierać leki zupełnie inaczej niż do tej pory.

Co się zmieniło?

Przede wszystkim leki. Przez dekady było tak, że pacjent z cukrzycą typu 2, która jest postępującą chorobą, dostawał na początku lek metforminę. On przez jakiś czas robi swoje, ale w pewnym momencie, po kilku latach staje się niewystarczający. Wynika to z tego, że w cukrzycy typu 2 człowiek produkuje coraz mniej własnej insuliny. Ubywa jej, a my musimy dokładać leki, które działają w różnych mechanizmach, np. pochodne sulfonylomocznika. Po sześciu-dziesięciu latach już zwykle sięgamy po insulinę. Jednak ponad dziesięć lat temu pojawiły się nowe grupy leków na cukrzycę, czyli leki inkretynowe i flozyny.

Jak działają leki inkretynowe?

Zacznę od tego, że insulina jest wydzielana u zdrowego człowieka w odpowiedzi na wzrost cukru po jedzeniu, ale też dlatego, że hormony układu pokarmowego, uwalniane po jedzeniu w jelitach, stymulują trzustkę, by wydzielała insulinę. To oś jelitowo-trzustkowa. Właśnie ją wykorzystują leki inkretynowe, np. analogi GLP-1. Zastępują, można powiedzieć, hormony w tej osi. Mają tę zaletę, że pobudzają wydzielanie insuliny tylko wtedy, gdy cukier jest podwyższony. Nie powodują zatem niedocukrzeń, które były skutkiem ubocznym np. pochodnych sulfonylomocznika. Kiedy cukier jest prawidłowy, te hormony nie działają na wydzielanie insuliny, natomiast wszędzie indziej, np. informując ośrodek sytości w podwzgórzu, że już jesteśmy najedzeni, więc przestajemy jeść. To świetnie działa u osób otyłych.

Rewolucyjnym lekiem okazały się flozyny.

Tak, pojawiły się dziesięć lat temu. Obniżają one cukier, wywołując tzw. cukromocz. Na początku wydawało się to kontrowersyjne, ale wiele badań pokazało, że to jest szalenie korzystny mechanizm. Najprawdopodobniej ta korzyść wynika z tego, że podając flozyny i wywołując ten cukromocz, organizm traci kalorie z moczem. To jest trochę tak, jakbyśmy niedojadali, co jak wiemy jest dla nas dobre. To powoduje, że komórki wielu narządów, np. serca, zaczynają lepiej funkcjonować. Ekonomiczniej wykorzystują energię i lepiej funkcjonują.

Na początku podchodziliście sceptycznie do tych leków.

Tak, ale od 2015 roku, kiedy zaczęły pokazywać się pierwsze badania wskazujące zarówno flozyny jak i analogi GLP-1 jako leki zmniejszające ryzyko chorób układu krążenia i postępów przewlekłej choroby nerek, zaczęliśmy je szerzej stosować. Te leki tak działają, niezależnie od obniżenia cukru. Jeszcze nie do końca wiemy, dlaczego tak jest, ale korzystamy z tego dobrodziejstwa.

Kiedy pacjent powinien je dostać?

W leczeniu cukrzycy obowiązuje zasada, że jeśli pacjent ma już rozwiniętą chorobę układu krążenia lub zaawansowaną miażdżycę, czyli najczęściej ma chorobę wieńcową albo niewydolność nerek, albo jest w grupie wysokiego ryzyka powikłań naczyniowych, to powinien dostać flozyny albo analogi GLP-1. A najlepiej jedno i drugie. To jest ogromny postęp w leczeniu cukrzycy, że nie dajemy leków przeciwko cukrzycy tylko po to, by obniżyć cukier, ale podajemy je, żeby ochronić serce i nerki. W ten sposób wydłużamy życie chorego. Ten schemat dotyczy już niemal wszystkich pacjentów, bo 90 proc. chorych powinniśmy tak leczyć.

Do jakiego poziomu cukru we krwi należy doprowadzić w leczeniu?

U każdego chorego jest to indywidualne, bo obowiązuje tu zasada, że im młodszy człowiek, tym powinien mieć cukry bardziej prawidłowe. W starszym wieku można mu trochę poluzować, zwłaszcza osobom schorowanym. Starszym ludziom ten cukier nie zdąży już tak zaszkodzić, a są oni bardziej narażeni na konsekwencje niedocukrzeń. Na szczęście flozyny i leki inkretynowe niedocukrzeń nie wywołują.

To dlaczego nie stosuje się flozyn i analogów GLP-1 od razu u każdego?

Barierą jest ich cena. Szczęśliwie są refundowane od końca 2019 roku, ale w trochę węższych wskazaniach. Ta refundacja we wrześniu ubiegłego roku została rozszerzona, ale flozyny i analogi GLP-1 generalnie są refundowane jako trzecie leki przeciwcukrzycowe, czyli chory powinien być już na dwóch lekach i może dostać je jako trzeci. To nam trochę zaburza sekwencję stosowania leków i nie jest w stu procentach zgodne z algorytmami leczenia, ale i tak dostępność tych preparatów mocno się poprawiła i w związku z tym stosujemy je bardzo szeroko.

A gdybyśmy zostawili kwestie ceny na boku, to …

W zależności od pacjenta, jeśli byłby mocno otyły, to dostałby analogi GLP-1 z metforminą albo bez. A jeśli nie ma dużej otyłości, to mógłby dostać lek w tabletkach, czyli flozynę, najprawdopodobniej z metforminą, wtedy mielibyśmy działanie na cukier. Gdyby pacjent miał chociaż cień niewydolności serca, to też flozyna byłaby pierwszym lekiem. Powtarzam, że zapewne, gdyby nie cena analogi GLP-1 dawalibyśmy każdemu, kto ma nadwagę, a ogromna większość chorych na cukrzycę typy 2 ją ma. Flozyny też byśmy dołączyli, bo to jest dużo silniejsza ochrona nerek i serca.

Ostatnio pojawiły się doniesienia, że stosowany w lekach psychotycznych, np. pimozyd, może złagodzić hiperglikemię wywołaną otyłością?

Tak, takie działanie jest możliwe. To jest kwestia głównie wpływania na łaknienie. Ale na razie nie ma badań, które by ich działanie potwierdzały u osób z cukrzycą. Nowych leków ciągle się szuka. Za chwilę będziemy mieć preparat, który już jest w Stanach, tzw. podwójnego agonistę, czyli lek, który będzie działał nie tylko jako jeden hormon GLP-1, ale jak taki drugi hormon, który się nazywa GIP, czyli glukozozależny peptyd insulinotropowy. Za dwa-trzy lata mają być wprowadzone leki, które działają na trzy hormony inkretynowe, także na glukagon. On wprawdzie nie jest hormonem inkretynowym, ale także związany jest z cukrem pojawiającym się we krwi i regulacją masy ciała. Ciągle szukamy nowych preparatów, bo pamiętajmy, że wszystkie leki przeciwcukrzycowe dają jakieś objawy niepożądane. Wyjątkiem jest jedna grupa. To inhibitory DPP-4, ale one nie wpływają na kardionefroprotekcję, czyli są stosowane tylko do obniżenia cukru. Nie dają niedocukrzeń i od września ubiegłego roku są refundowane.

Teraz oczekiwania wobec leków na cukrzycę typu 2 są chyba większe?

Tak, bo skoro już mamy leki, które oprócz obniżenia poziomu cukru we krwi, działają jeszcze ochronnie na inne narządy, zmniejszają ryzyko zawałów i niewydolności nerek, to chcemy mieć do dyspozycji kolejne, jeszcze lepsze terapie.

W poszukiwaniu terapii cukrzycy wykorzystuje się też probiotyki.  

Tak, przyglądamy się terapii pre- i probiotykami. W 2006 roku ukazała się pierwsza praca opisująca badanie na zwierzętach. Przeszczepiono florę bakteryjną myszy z otyłością do jelit myszy o prawidłowej masie ciała. Okazało się, że zwierzę przytyło, wykryto u niego insulinooporność i rozwinęła się cukrzyca. Wymyślono więc, że może przyczyną cukrzycy jest nieprawidłowy skład mikrobioty. Te badania wciąż trwają i czekamy na wyniki. Wiemy natomiast, że flora jelitowa u osób otyłych jest inna niż u szczupłych, inna u osób z cukrzycą i bez niej, inna w cukrzycy typu 1 i typu 2. Na razie nikt nie wykazał, że przyjmowanie takich czy innych probiotyków przez ludzi wpływa na obniżenie cukru. W badaniach na zwierzętach poprawiają się głównie parametry pośrednie, np. wrażliwość na insulinę, parametry zapalenia subklinicznego, które są podwyższone w otyłości i jak się poda jakieś określone bakterie, to te stany zapalne stają się mniej nasilone. Nie przekłada się to na poziom cukru we krwi.

Może gdyby poprawić skład mikrobioty jelit, łatwiej by było chociaż schudnąć?

Wiemy, że cukrzyca typu 2 jest powikłaniem otyłości, więc w drugą stronę to też działa. Jak człowiek otyły schudnie, to mu się cukier poprawia. Dotyczy to 80 proc. chorych. Może gdyby były takie bakterie, które by powodowały, że się jedzenie nie wchłania albo zużywałyby nadmiar energii z pożywienia, to może by to było ciekawe? Ale na razie najbardziej obiecujące są badania dotyczące analogów GLP-1. Dlatego, że ten analog oprócz obniżania cukru, sprawia, że ludzie zrzucają kilogramy. W badaniach oceniających skuteczność tego podwójnego agonisty działającego na receptory dla GLP-1 i GIP, opublikowanuch w ubiegłym roku z wyjściowej masy 104 kg ludzie chudli 26 kg w rok. To są rewelacyjne wyniki! Jedyny objaw niepożądany to są nudności na początku przyjmowania leku.

Z tej grupy pochodzą modne ostatnio leki na odchudzanie.

Tak, to właśnie te leki, przeznaczone do leczenia cukrzycy, są wykupowane i przyjmowane, żeby się łatwiej pozbyć kilogramów. Dostępny w Polsce analog GLP-1 semaglutyd jest też stosowany do leczenia otyłości w wyższej dawce niż w cukrzycy. Jest skuteczny, choć ok. 20 proc. ludzi na nim nie chudnie. Szaleństwo z wykupowaniem go z aptek pokazuje, że nadmiar kilogramów jest największym problemem zdrowotnym społeczeństwa. I jak się pojawiły preparaty, które pozwalają skutecznie ten problem zwalczyć, to cieszą się popularnością. Z tym, że trzeba je przyjmować cały czas. Gdy się je odstawi, znów zaczyna się tyć.

Dlaczego?

To są preparaty, które działają na ośrodek sytości. Lek ten ośrodek stymuluje, więc mniej się je i w tym mechanizmie się chudnie. Jak się usunie coś, co pobudza ośrodek sytości, a blokuje ośrodek łaknienia, to wszystko wraca i znów zaczyna się jeść więcej. Nie wiemy jeszcze wszystkiego o tym mechanizmie.

W leczeniu cukrzycy typu 2 ważna jest kontrola glikemii. Jak powinna wyglądać?

To bardzo indywidualna sprawa. Są pacjenci, którzy biorą tylko metforminę i mają stabilny przebieg cukrzycy, więc nie muszą mierzyć cukru codziennie. Wystarczy w ich przypadku oznaczenie hemoglobiny glikowanej raz na cztery miesiące. Pacjenci, którzy przyjmują insulinę, powinni zmierzyć cukier przed posiłkiem i badać go po każdym posiłku stosując glukometr. Obecnie mamy udogodnienia, czyli coraz szerzej stosowany system ciągłego monitorowania glikemii. Pacjent nosi taki sensor na tylnej części ramienia i przesuwa nad nim telefon, by odczytać wynik pomiaru glikemii. Są modele, które same łączą się z telefonem. Gdyby nie cena, to przypinalibyśmy te sensory każdemu pacjentowi.

Są jednak tacy, którym przysługuje refundacja.

Dotyczy ona pacjentów, którzy przyjmują trzy i więcej iniekcje insuliny dziennie oraz tych, u których często występują epizody niedocukrzenia. Ta refundacja jest jedną z najszerszych w Europie. Możemy ten system zastosować u każdego pacjenta z cukrzycą typy 1. To radykalnie zmienia leczenie cukrzycy, bo wiemy z badań, że pacjent, który stosuje ten system ma lepsze cukry, więc dawki leków mogą być u niego niższe. Po prostu cały czas widzi swój poziom cukru, może się uczyć, które pokarmy powodują u niego duże skoki, jak aktywność wpływa na poziom cukru. Czegoś nie zje albo lepiej dostosuje dawkę insuliny. Już sama informacja, podawana na bieżąco wpływa na lepszą kontrolę choroby. Zachęcam chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, by zainwestowali w ten system, po to, by nauczyć się żyć z chorobą.

Coraz częściej słyszy się o cukrzycy typu 3? Co to jest?

To takie żargonowe określenie, które nie funkcjonuje w piśmiennictwie medycznym, i jest to cukrzyca o znanej przyczynie. Można powiedzieć, że to cukrzyca wtórna. Często pojawia się jako następstwo innej choroby, np. trzustki, przewlekłego zapalenia tego narządu, po operacji trzustki lub jej usunięciu. To są także przypadki, kiedy cukrzyca się rozwija w wyniku podawania określonych leków, np. po sterydach, bo one bardzo często podnoszą cukier i to na tyle, że przekroczone są progi rozpoznania dla cukrzycy. Tu mieszczą się również cukrzyce uwarunkowane genetycznie. Mamy taką niedużą grupę pacjentów, mających cukrzycę, będącą skutkiem mutacji jakiegoś białka, np. receptora dla insuliny albo enzymów, które przerabiają glukozę w komórkach. Jeżeli te enzymy nie działają dobrze, to rośnie cukier. Takich cukrzyc wynikających z tego, że ktoś ma nieprawidłowe geny mamy w Polsce, jak szacujemy nawet do 50 tysięcy. W tzw. cukrzycy typu 3 leczymy chorobę podstawową, czyli tę, która doprowadziła do wystąpienia cukrzycy.